1566年，不堪忍受的尼德兰人发动资产阶级革命，随后荷兰从中独立出去，但卢森堡公国作为西属尼德兰的一部分仍然牢牢控制在西班牙手中。
不过，1648年之后法国与西班牙的常年战争终于给卢森堡公国造成了损害。1659年，法国和西班牙结束了旷日持久的战争，但根据《比利牛斯条约》，卢森堡公国南部两块领土被法国割走。从此，卢森堡公国失去了“两条腿”。1714年，西班牙王位继承战争之后，西属尼德兰又成为奥地利哈布斯堡王朝的领地，残缺的卢森堡公国又一次易主。
然而令卢森堡想不到的是，更大的损害还在后面。1795年，法国大革命蔓延到国外，法军为了“天然边境”吞并了莱茵河左岸，卢森堡公国首当其冲。之后，卢森堡公国成为法国的一个省，一直待到拿破仑下台。
1815年，法兰西第一帝国终于倒了。之后，统一的尼德兰王国建立，卢森堡公国作为尼德兰国王的私人领地存在，但地位升级为卢森堡大公国。
