毕业后更是高产，演了很多电视剧，那时候她演的都是娇俏可人的形象2000年毕业后，何琳签约北京君为文化传播公司，正式开始职业演艺事业。同年出演《*》、《白色陷阱》、《玲珑女》、《莲花太子》四部电视剧，并与林鹏主演电影《路缘情归》。何琳有自己的几分味道，能够生动地诠释角色，江南女子的柔美在《大明宫词》中体现的尤为透彻。何琳饰演贺兰氏，单是绕指柔这段舞，就看的人意乱神迷。
2005年，28岁的何琳出演的电视电影《为奴隶的母亲》获第33届国际艾美奖最佳女主角奖，此前中国电影及演员连提名也没得到过，也是亚洲女星第一次获得这个享有“电视奥斯卡”称誉的奖项。《为奴隶的母亲》根据20世纪上半叶左翼作家柔石的同名小说改编，何琳通过有限的台词演绎了丰富的情感，成功诠释了20世纪初出身穷苦而心地善良的中国妇女阿秀的悲惨命运。同年主演《梦回清河》、《美丽的谎言》 、《十月怀胎》等连续剧。
2006年，在电视剧《麻辣婆媳》中饰演吴芮，获第26届中国电视剧飞天奖优秀女演员提名。同年出演都市情感剧《一一之吻》，在张柏芝主演电视剧《天涯歌女》中饰演赵花。2008年，主演《女人无悔》，饰演孤儿石惠，该剧讲述了石惠艰难创业的奋斗历程与感情史。同年在新版电视剧《再向虎山行》中出演经典年代美女李梦颖。2009年，在年代剧《金婚风雨情》中饰演秀清，同年在电视剧《家常菜》中饰演杨麦香，杨麦香是一个与当时时代女孩性格迥然的女孩子。她的身上少了几分平常女子惯有的羞涩，多了些许男孩子一样的豪放。她对待朋友肝胆相照，面对爱情勇敢追求，尽管所爱的人已经结婚，她仍会在其受难之时伸出援手，予以帮助，是一个有情有义的“大女子”形象。正是由于剧中杨麦香性格上的豪爽和对爱情的执着，她成了刘洪昌一生的“红颜知己”。
