除了路窄外，每年的春秋两季沙漠公路都会刮起大风，风力非常大，沙尘暴会非常严重，所以遇到大风的时候也需要多加注意，尤其是那些装载货物比较高的车辆，防止大风将车辆刮翻。
到了冬季也应该多加注意，如果遇到大雪天气，大雪会将部分路段覆盖，基本看不见路面，这时候如果行驶是非常危险的。
在沙漠公路沿途会有牧民放牧，一些散养的骆驼也会经常穿越公路，所以需要多加注意，尤其是夜晚，防止撞上骆驼。
为了保证行车安全，沙漠公路内蒙古至甘肃方向夜晚会实行交通管制，禁止车辆通行，具体管制时间随季节的日落时间而定。除此之外，在沙漠公路会有限速，警察会在管制点进行签单（北线已为电子眼拍照），车速过快提前到达下一个管制点会被交警处罚。
夜晚沙漠公路管制点：
北线：巴彦诺日公；孟根布拉格（S317，95公里处）；雅不赖（S317，205公里处）；拉善右旗（未标注管制点具体公里数不详）
南线：大巴山（S312，110公里处）；苏宏图（S312，340公里处）；S312，450公里处；S312，596公里处。
