七年后，达芬奇终于以工程师和画家的身份在宫廷里有了正式的职位和丰厚的薪水，他还是公爵的四名主要工程师之一。他的第一项任务便是设计骑士纪念碑，为了纪念当时的统治者卢多维科的父亲，雕像计划总重达75吨。当达芬奇为一切开始做准备，绘制草图，解剖马匹研究它的腿部肌肉和骨骼，然后开始灌注模具，这项工程最终在第五年时，法国军队席卷了意大利而终止，雕像的青铜被用于制造了三门小炮，这也是艺术上的一大憾事。
在终止了雕塑的任务以后，达芬厅在宫廷里便做着一些无关痛痒的工作，做一些室内设计，或是为公爵的情妇画像等等，还经常为一些琐事发生争吵，此时的达芬奇正在进行《最后的晚餐》的收尾工作，但常常因室内装饰的工作而搁置，这让他心里非常恼火。但是这样的担忧也因时局的动荡很快将他“解脱”了出来。
1499年，当法国的侵略大军攻占米兰时，达芬奇将他总共1280里拉的现金分了20里拉给他的情人萨莱和其他人，剩下的1260里拉用纸包好分散藏在工作室里，卢多维科逃离了米兰，法国国王进驻，达芬奇反而成了法国人的保护对象，法国国王路易十二参观了他的《最后的晚餐》，并想将它带回法国，但工程师告诉他无法实现，达芬奇和法国人一起共事了几个月后，得知逃跑的卢多维拉决定返回米兰反击，他决定离开呆了17年的米兰返回佛罗伦萨。
近50岁的达芬奇，在之后的6年时间里都住在佛罗伦萨圣母领报教堂里，这时他开始安心创作《蒙娜丽莎》、《圣母子与圣安妮》和《丽达与天鹅》，他的情人萨莱一直跟随在他的身边，达芬奇创作的很多人物形象，几乎都是以萨莱为模特的。达芬奇似乎也非常厌恶女人的身体而喜欢男人的裸体，他迷恋男人的身体，并将他们称为“男子之美”，他后来创作的作品中也很少见到女性的身体，多以男性为主，有的作品甚至还无法分辨性别，像是雌雄同体。
达芬奇在38岁的时候认识了一位贫农的儿子萨莱，十岁的萨莱被达芬奇收为仆人，跟在他身边学习，这个名字也是达芬奇给他取的，萨莱长得帅气，有一头漂亮的卷发，但他的品行不端，喜欢偷窃，之后成为了达芬奇的伴侣，经常为他置办华丽的衣物，给他零花钱，算是宠爱有加。
其实在萨莱之前，达芬奇就有过一位同性伴侣，是陪他一起从佛罗伦萨来到米兰的音乐家，那时的达芬奇才28岁，他的同性伴侣13岁，至于他俩那时已经是恋人关系，不得而知。
达芬奇的母亲卡泰丽娜在58岁时死于疟疾，他的丈夫先于她去世三年，他们一起生育了4女1儿，但他们唯一的儿子也被弩箭射死了，达芬奇出钱为母亲举办了葬礼。母亲去世九年以后，达芬奇78岁的父亲皮耶罗也去世了，作为公证员的父亲临死也没有承认达芬奇的合法身份，更没有留下一份遗嘱分配他的遗产，达芬奇作为私生子显然是没有继承权的，虽然此时已经身份显贵的达芬奇并不需要去继承父亲的遗产。
达芬奇父亲的兄弟是一位一直生活在老家芬奇镇的乡绅，没有子嗣的他将他的一块农田和两座房子留给了达芬奇，因为达芬奇经常给钱让叔叔修葺房屋，他也偶尔会去那里写生和做科学试验，按照原先的遗嘱是要留给达芬奇父亲的那些合法继承人的，但是叔叔后来修改了遗嘱，这也让达芬奇被这帮同父异母的兄弟姐妹告上了法庭，最终达芬奇写信求助于教皇的军事统帅，他又写信给了那帮看作陌路的“亲人”：“你们为什么不让达芬奇享受这些遗产呢，只要最后这些财产还会回到你们的孩子手里。”
最后达成的协议是，达芬奇继承了叔叔的农田和两座房子，在达芬奇去世以后又交还给了他兄弟姐妹们孩子的手里。
官司结束以后，达芬奇决定从佛罗伦萨返回米兰，或许他不愿跟这帮形同陌路的亲人生活在一座城市里，也或许是对于父亲临终也未承认他的合法身份而绝望。相比佛罗伦萨，达芬奇更喜欢米兰的人文氛围。
在米兰生活期间，达芬奇又重新开始了他的解剖研究，他一生总共解剖了三十多具尸体，还有牛马猪等，甚至还有跳动的猪心。
回到米兰五年后，达芬奇再一次接受了罗马教皇的弟弟的邀请前往罗马，同行的当然有萨莱，还有他的养子梅尔奇。达芬奇在55岁的时候遇到了14岁的梅尔奇，当时梅尔奇的父亲是一位显赫的贵族，后来成了米兰的土木工程师，达芬奇对城市的防御工事十分着迷，经常住在梅尔奇家的别墅里，得知达芬奇没有任何继承人，父亲同意达芬奇收养梅尔奇，之后梅尔奇一直陪伴在达芬奇身边，成为了他的得力助手，在达芬奇去世以后，梅尔奇与一位显赫的贵族女人结了婚，并生下了八个孩子。
在罗马待了三年的时间，达芬奇的心思并没有在绘画上面，而他的兴趣更多地在制作镜子和研究科学和工程学上，其间，法国的国王不断在邀请达芬奇到法国宫廷里来，当时已经64岁的达芬奇接受了邀请前往法国。
在去法国的途中，36岁的萨莱离开了达芬奇，独自回到米兰当初卢多维科送给达芬奇的那座葡萄园里居住，在达芬奇去世以后，萨莱得到了葡萄园一半的继承权。此时，达芬奇身边已经有25岁的梅尔奇一直在他身边照顾了，达芬奇与萨莱之间的争吵越来越多，这或许也是导致他们分开的关键因素。
