邹映雪是天津一家儿童医院的呼吸科主任。11月，流感季来临，几乎一整个冬天都将是儿童呼吸道感染的高发期。在儿科医生稀缺的大背景下，邹映雪的冬天将十分忙碌。然而，她最担心的不是流感病毒，而是一种难缠的细菌——肺炎链球菌。
每年流感季，邹映雪所在医院都会接到大约五六个侵袭性肺炎链球菌感染的患儿。流感病毒像是一支“先头部队”，虚张声势地撬开了孩子们免疫系统的大门，随后便让细菌大张旗鼓地开始攻击。
健康人感染了流感病毒，免疫系统在几天内就会展开反攻。正因此，流感会引起一系列症状，包括头疼、发热、乏力，不过这些反应通常会在一个星期内缓解。
但对于像孩子、老人以及慢性病患者等免疫系统不那么强大的人来说，流感病毒会让身体防御系统出现漏洞，让其他更严重的感染伺机而入。
“正常情况下，人体组织最外面一层细胞都行使着天然屏障的作用，帮助我们抵御各种各样的病原体。病原体会被黏液困住，接着，细胞就可以用表面的纤毛把它们清除掉，并迅速通知免疫系统有入侵者。”
“然而，一旦流感病毒像除草机一样把保护层破坏，病原体就可以长驱直入，引发危险的肺部感染，甚至危及生命。”在耶鲁大学教授科学和环境写作的卡尔•齐默在《病毒星球》里这样描述。
微生物之间的默契与共，被普通人所忽视。
科学家们已经发现了这种“病毒搭台，细菌唱戏”的工作机制：细菌必须要有一种名叫“黏附因子”的东西，才能黏附到细胞表面；而流感病毒的神经氨酸酶通过激活TGF-β的人体细胞因子，会导致宿主细胞表面的黏附因子（如牵连蛋白和整合素）表达增高，从而导致黏附于肺中的细菌增加，继发细菌性肺炎。
“我们最在意不是流感，而是流感后继发的‘细菌’感染，在细菌当中，我们最重视的就是肺炎链球菌。”邹映雪说。
贝贝（化名）是一个一岁零九个月的女孩。2019年2月，年轻的父母送她到一家专科儿童医院治疗时，她已经发热了6天，咳喘了2天，体温最高到了40°，精神萎靡，不吃东西，嗜睡。
医生怀疑是细菌感染导致的肺炎，对贝贝做了多项检查，包括降钙素原（PCT）检查。PCT是血液当中的一种蛋白质，当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭时，它在血浆中的水平升高。
当PCT高于0.5 ug/L时，意味着有细菌感染的可能；若PCT值大于2，则可能存在严重的全身感染；若PCT大于10，则病情可能已发展至脓毒血症。贝贝的PCT检测结果超过了10，表示她正遭受一场严重感染。
入院第三天，细菌学检测证据显示，无论是血液培养还是胸腔积液培养，全部都是肺炎链球菌感染。
若人的无菌体腔中存在肺炎链球菌生长，临床医生称这种疾病为“侵袭性肺炎链球菌感染”（IPD）。就像“侵袭性”三个字听上去那样，IPD的病死率相当高，尤其是在流感季。
然而，用药前的试验发现，贝贝所感染的肺炎链球菌对多种抗生素耐药，幸好对万古霉素等一些抗生素仍然敏感。医生给贝贝采取了最强力的抗感染治疗。三天后，贝贝开始好转。她一共住院两周，花费6万多元，最终躲过了这场凶险的疾病。
与贝贝一样，一岁零两个月的小伟（化名）之前也是一个健康的宝宝。2019年2月的一天，小伟开始发热，起初并没有咳嗽和呼吸系统问题，但精神状态很弱。
住院之后，医生发现小伟下肢偏瘫的症状，怀疑他感染合并了脑炎。在对小伟做了脑脊液的化验后，医生有点惊呆了。
小伟的脑脊液像米汤一样，呈现出一种暗黄色，让人揪心。脑脊液中的白细胞数量突破了16万，他得了严重的化脓性脑膜炎。医生也对小伟做了PCT化验，看着小伟的PCT值在细菌的侵扰下，一路从五点几升高到10.8，最后持续增高到了26.67。
细菌学的检测也证明，一切症状的元凶是肺炎链球菌感染。
“我们用了最强劲的抗生素联合疗法，也将孩子转到重症监护室（ICU）给予呼吸支持治疗。但最后孩子家人和临床医生都遭受沉重的打击，小伟高热不退，频繁抽搐，医学上用于衡量意识障碍的格拉斯哥昏迷评分一路下降，一条年幼的生命就此停止。”一名儿科医生在本月一场流感科普论坛上分享了这次经历。
这些孩子遭遇了什么？“我很少收到只因为流感住院的病人，基本上都是流感继发的细菌性感染。”一名三甲医院的儿科医生这样说。
据世界卫生组织（WHO）统计，急性肺部感染是造成5岁以下儿童死亡的第二大因素。2016年，全世界五岁以下儿童死亡人数的16%是肺炎造成的。
其中，肺炎链球菌感染是儿童细菌性肺炎的最常见起因。在儿童的重症肺炎中，约有50%是由肺炎链球菌引起的。
WHO估计，每年约有160万人死于肺炎链球菌感染，其中5岁以下儿童占43.8%-62.5%，且多数布在发展中国家，儿童肺炎链球菌感染已成为世界范围内严重的公共卫生问题。
肺炎链球菌也叫肺炎球菌，它的发现可以追溯到1881年。
1974年，科学家们发现了这种细菌的一个特质——能在液体中呈现“链式成长”，所以就正式称呼它为肺炎链球菌。肺炎链球菌有45个血清群，超过92个血清型，其中大约20-25种可致病。
除了肺炎，肺炎链球菌还可以导致脑膜炎、菌血症、急性中耳炎、鼻窦炎、气管炎等疾病。
在我国，5岁以下儿童是肺炎死亡的高发人群，而肺炎链球菌正是我国儿童肺炎和细菌性脑膜炎的主要病原体。
为什么肺炎链球菌这么难缠？一个原因在于，肺炎链球菌常定殖于健康人群的鼻咽部（嗓子和鼻腔交界处），通过飞沫传播、直接接触或通过被呼吸道排出物新污染的物品间接传播，人群普遍易感。
大多数的儿童童年早期肺炎链球菌在鼻咽部至少会定殖一次，而这种情况在成人时期很少发生。
一项研究显示，6岁以下儿童鼻咽部肺炎链球菌携带率为30%-50%，而成人携带率为4%-12%，青少年携带率为8.2%。
以北京为例，一项研究发现，北京1月龄-5岁以下呼吸道感染的儿童中，鼻咽部肺炎球菌的携带率为28%。
“与经典传染病病原不同，肺炎链球菌对人类虽然有肯定的致病力，但感染后并不一定发病。大多数情况下，肺炎链球菌在鼻咽部处于无症状携带状态而被清除，并不会发生临床疾病。”在北京市儿科研究所微生物研究室教授姚开虎看来，肺炎链球菌的条件致病性特点具有迷惑性：一方面，绝大多数情况下它都不致病；另一方面，当个体具有基础疾病或病毒感染等条件时，它常借已定殖的有利条件引起疾病，而此时，基础疾病或病毒感染等又可能掩盖肺炎链球菌感染的证据。
此外，可以通过飞沫传播的肺炎链球菌感染不像经典传染病常可追溯到可疑患者的暴露史，难以建立阻断传播的管理措施，同时也让人容易忽视其可以相互传播的事实。
肺炎链球菌难缠的另一个原因是，其日益明显的耐药趋势已经成为一个让人不得不警惕的现象。陈琴琴是浙江省浦江县中医院的检验科医生，她回顾性地分析了2013年1月-2018年8月期间医院治疗的126个肺炎链球菌感染患儿的情况。结果发现，126株肺炎链球菌菌株中，对3种或3种以上抗菌药物耐药的多重耐药菌株共83株，占比65.9%。
研究中，陈琴琴还发现对青霉素耐药的肺炎链球菌菌株占比将近三成。青霉素是治疗肺炎链球菌感染的常规用药，临床使用广泛且疗效比较好，“但近年来青霉素耐药现象呈现逐渐增高趋势，并且出现多重耐药性”。2019年，陈琴琴在中国消毒学杂志上发表的论文中称，“肺炎链球菌的多重耐药问题应该引起临床重视”。
一项多中心的回顾性研究通过检索2012-2017年全国18家儿童医院的细菌培养信息管理系统，查找自血液、脑脊液等分离出肺炎链球菌的住院患儿，并分析菌株耐药检测结果发现，我国儿童肺炎链球菌菌株对青霉素耐药严重，耐药率整体呈上升趋势。其中，脑膜炎菌株对青霉素的耐药率从2012年的48.3%上升到2017年的78.4%。
需高度优先使用的疫苗
“肺炎链球菌疫苗是什么？它不在一类疫苗里头，说明它不是必须要打的吧？”北京一名刚刚当了爸爸的男子听朋友劝他给孩子打肺炎球菌疫苗的建议后这样问。他的问题也代表了大众对自费疫苗的误解——自费等于不必要。
虽然肺炎链球菌造成了严重的疾病负担，但中国公众对肺炎链球菌疫苗的知晓度仍然较低。
北京市儿科研究所微生物研究室教授姚开虎的分析是，单从某种易发现的临床症状或体征无法确定病原为肺炎链球菌。因此，很难以某种临床和公众熟悉的疾病来阐述和评估其对人群健康的影响，一般情况下也很难获得和形成正确的肺炎链球菌疾病危害的经验性认识。
1998年美国主动细菌核心监测网络（ABCs)对8个州、约1700万人的人群监测结果发现，5岁以下儿童中，又以6-11个月龄儿童的IPD发病率最高，其次是12-23个月，24-35个月和0-5个月。
中国疾病预防控制中心流行病学首席科学家曾光曾指出，婴儿从6月龄起母传抗体逐渐消失，因此6月龄到2岁是儿童侵袭性肺炎链球菌性疾病发病率最高的时期。
有数据显示，75%的侵袭性肺炎球菌病历发生在2岁以下儿童。
2016年，原国家食药监局批准了13价肺炎球菌多糖结合疫苗的进口注册。疫苗在中国被批准用于帮助6周龄至15月龄婴幼儿预防由13种肺炎球菌血清型（1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F和23F）导致的相关侵袭性疾病，如菌血症肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等。
疫苗接种程序为第2、4、6月龄进行三次基础免疫，在大约第12-15月龄进行一次加强免疫。一针的价格近700元。
在可通过疫苗预防的疾病中，肺炎球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的主要原因。据估计，我国5岁以下儿童每年约发生174万例严重肺炎球菌性疾病，其中约有3万儿童因此而失去生命。
事实上，由于病原体分离培养对实验室和技术要求高、临床检验周期较长，我国基层医院对细菌感染的应对方式通常为抗生素经验性治疗，我国肺炎球菌的感染现状有可能被低估。
“由于病例定义不同、临床送检少、检出阳性率不高等原因，当前能够诊断出的肺炎链球菌疾病只是其中很少一部分，不能真实反映IPD的疾病负担。”姚开虎2018年在《中华儿科杂志》的一篇文章中称。
在中国，法定传染病有上报要求，由疾控部门负责监测，能够获得疾病流行状况的动态变化数据，容易引起持续的关注。要求上报也凸显了疾病防治的重要性。
在美国，IPD属于必须上报给疾病预防控制中心的疾病，专家认为，这有利于评估疾病负担及其变化。
然而目前，任何类型的肺炎链球菌疾病在我国都没有上报要求，难以获得具有国家代表性的相关数据，也影响了对国内肺炎链球菌疾病危害的准确评估。
世界卫生组织《肺炎链球菌结合疫苗立场文件——2019》指出，75%的IPD发生在2岁以下的儿童身上。在发展中国家中，肺炎球菌脑膜炎的病死率高达50%。即使是中国国家儿童医学中心的北京儿童医院，报告血流感染肺炎链球菌病例病死率仍高达26.3%。
此外，肺炎球菌感染还有很高的致残率，肺炎链球菌脑膜炎的幸存者中，长期神经系统后遗症发生率可高达24.7%。
因此，WHO将儿童肺炎球菌性疾病列为需极高度优先使用疫苗预防的疾病。
婴幼儿肺炎球菌疫苗目前已被全球和亚太许多国家和地区纳入免疫规划中，其中包括澳大利亚、日本和中国香港、台湾地区等。
澳大利亚儿童免疫计划引入肺炎球菌疫苗后，与2008-2011年相比，2014年2岁以下儿童IPD（侵袭性肺炎球菌性疾病）下降了70% 。而在法国，与2008年-2009年相比，肺炎球菌疫苗所覆盖的IPD在2012年下降了84%。
在美国自从开始肺炎球菌疫苗（7价及13价）的接种后，在两岁以下的儿童中侵入性肺炎球菌感染率下降了60%-90%。据美国2006年及2007年统计，十三价肺炎疫苗上市后使感染率进一步下降。
疫苗除了可保护接种人群，同时还可减少抗生素使用，减少细菌耐药的发生和扩散。西班牙曾是抗生素消费和肺炎链球菌对抗生素耐药率很高的国家，1999年肺炎链球菌对青霉素不敏感率为33.9%，但其从2004年引进7价PCV后，2008年肺炎链球菌分离株对青霉素的不敏感率下降到22.3%
采写：南都记者 吴斌 发自北京
