厚朴方舟团队编译 | 随着靶向治疗药物的不断增多，肺癌已经进入精准治疗时代，如EGFR突变、ALK突变相关的靶向药物已从第一代发展到第三代，且如ROS1、NTRK、KRAS、MET、RET、HER2、BRAF等罕见靶点也有了新的进展。厚朴方舟整理了目前肺癌治疗的几大靶点，希望能为非小细胞肺癌患者或家属提供些许帮助。
▲图源：创客贴
EGFR突变：肺癌最常见的突变类型
EGFR 是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一。一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达克替尼，三代药物奥希替尼、阿美替尼等给无数患者带来希望。
但是即使已经出现了一、二、三代靶向药，肺癌患者仍然可能出现靶向耐药，为了解决EGFR靶向耐药的问题，四代 EGFR 靶向药已在研发或临床试验当中。另外，研究人员还尝试通过双靶向疗法、免疫疗法联合等手段来解决EGFR 靶向耐药的问题。推荐阅读：EGFR突变肺癌靶向治疗耐药怎么办？多项创新疗法逆转耐药难题！
一、二、三代EGFR靶向药的区别
最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等。这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。
以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，永久地锁住靶点，不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。
三代靶向药物为奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好的发挥颅内抗肿瘤疗效，被广大肺癌患者誉为抗癌“神药”。
另外，以上靶向药物作用靶点均为EGFR 19号外显子缺失突变（Del19)、EGFR 21号外显子突变（L858R），对于EGFR20外显子插入突变的效果并不显著。但随着研究人员对EGFR20外显子插入突变的了解，2021年，两款针对EGFR外显子20插入突变的药物接连被美国FDA获批，标志着EGFR外显子20插入突变患者将迎来新的转机，不再无药可医！
- Rybrevant：21年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者[1]。
- Exkivity：21年9月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准创新药物Exkivity（mobocertinib，TAK-788），用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR基因外显子20插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[2]。
ALK突变：抑制剂已经进展到第三代
ALK基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%-5%。Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）是全球首个ALK靶向药物，也是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
之后，为了进一步延长ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期，抑制能力更强、血脑屏障通透性更高的二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼)等应运而生。
目前， ALK抑制剂已经进展到第三代。现有的研究证明，第三代ALK抑制剂Lorlatinib(洛拉替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗以及抑制ALK突变阳性非小细胞肺癌耐药等领域均有着出色的表现，2021年3月已被美国FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。
ROS1突变：ROS1/NTRK双靶点抑制剂疗效喜人
目前ALK/ROS1双靶点抑制剂恩曲替尼、克唑替尼、塞瑞替尼以及Lorlatinib(洛拉替尼)均已被2022年第 3 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南推荐用于ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。除此之外，已有两款ROS1/NTRK双靶点抑制剂在ROS1阳性肺癌患者治疗领域表现出色。
- Repotrectinib：今年5月美国FDA已授予Repotrectinib突破性疗法认定，用于曾接受过一种ROS1抑制剂的治疗且没有接受过含铂化疗的治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]。研究结果显示，在接受过1种ROS1抑制剂治疗，并且没有接受过化疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中，Repotrectinib的缓解率（ORR）达到36%。
- Taletrectinib：2021年ASCO大会中公布的数据显示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的缓解率（ORR）高达93%，疾病控制率（DCR）为93%；先前接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的ORR达60%，疾病控制率（DCR）高达100%。
NTRK突变：肺癌脑转移患者存活3年以上
在肺癌中，NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在，虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。
目前，已有两款治疗NTRK基因融合非小细胞肺癌的靶向药物Larotrectinib、Entrectinib获批于临床，且两款药物均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择。
- Larotrectinib：2018年11月，FDA批准第一个广谱抗癌药Larotrectinib（ LOXO-101，拉罗替尼）上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。2021年ASCO中公布的数据显示，在所有患者中，Larotrectinib的缓解率（ORR）73%；在已经出现枢神经系统(CNS)转移的NTRK阳性肺癌患者中，Larotrectinib的缓解率（ORR）为63%，中位总生存期为40.7个月[5]。
- Entrectinib：2019年，Entrectinib接连被美国FDA、日本厚生劳动省(MHLW)批准用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体肿瘤（肺癌、胰腺癌等）成人和儿童患者。研究结果显示，在所有NTRK融合阳性肺癌患者中，缓解率为70%；在已经出现枢神经系统(CNS)转移的肺癌患者中，Entrectinib的颅内缓解率为66.7%[6]。
KRAS突变：世界首款KRAS靶向药获批上市
2021年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib，AMG 510）用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前，Lumakras已被日本批准上市。Lumakras是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向疗法。
在2022年美国癌症研究协会年会(AACR 2022) 中，研究人员披露了Lumakras治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的两年长期疗效结果。数据显示，Lumakras治疗肺癌的缓解率为40.7%，疾病控制率为83.7%；中位缓解持续时间为12.3个月；中位无进展生存期为6.3个月，中位总生存期为12.5个月，2年总生存率为32.5%[4]。
▲图源：参考来源[8]
MET突变：全球首款针对METex14跳跃改变的靶向疗法
2021年2月，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者的药物——Tepmetko（tepotinib），Tepmetko是全球首个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。
▲图源：参考来源[9]
研究结果显示，Tepmetko在一线治疗非小细胞肺癌和先前接受过治疗的非小细胞肺癌患者中均具有显著的效果，中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月。
RET突变：非小细胞肺癌有效率成倍增长
2020年5月，FDA批准了第一个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗存在RET基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。
今年，ASCO会议公布的研究结果显示，在既往接受过治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，与其他治疗方法相比，Retevmo治疗的有效率均成倍增长。
▲图源：参考来源[10]
结果显示，无论之前如何治疗，采用Retevmo治疗后，有效率均明显改善：化疗 免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）；单药免疫（48% vs 3%）或化疗（58% vs 15%）。另外，与既往治疗相比，Retevmo的中位治疗持续时间显著延长（11.8 个月 VS 3.4 个月）。
HER2：首个HER2靶向疗法获FDA加速批准
今年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201，T-DXd）扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Enhertu成为用于HER2突变非小细胞肺癌的首款药物。
DESTINY-Lung02研究最新数据显示，Enhertu治疗HER2阳性非小细胞肺癌的缓解率（ORR）为58%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月。
▲图源：参考来源[11]
BRAF V600E突变：双靶向疗法成为肺癌一线治疗选择
2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中，增加了拉非尼单药和维莫非尼一线治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的推荐。2022年第 3 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中指出，BRAF p.V600E 突变首选治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼；不耐受患者可用单药维莫替尼或达拉非尼。
总而言之，多款靶向疗法的获批，将为具有基因突变的肺癌患者带来新的治疗方向，显著延长患者的生存期。未来，研究人员将继续探索有关肺癌治疗的研究，旨在让更多肺癌患者受益。
对于备受肺癌困扰的患者，寻找权威的医院及医生诊治，了解全球先进的治疗药物，或许可以找到更有效的、延长生存期的治疗方案。厚朴方舟作为海外医疗服务机构中的佼佼者，与肺癌世界知名的专家久保田馨教授、铃木健司教授等均有着深入的合作关系，已经为许许多多的肺癌患者提供服务，帮助患者延长生存期。如希望了解更多肺癌治疗前沿资讯，或想预约肺癌专家诊治的朋友，可以通过私信或评论联系小编。
参考来源：
[1] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
[2] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion NSCLC
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/
[3]Turning Point Therapeutics Granted Breakthrough Therapy
https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/10/2439752/0/en/Turning-Point-Therapeutics-Granted-Breakthrough-Therapy-Designation-for-Repotrectinib-Treatment-in-Patients-With-One-Prior-ROS1-Tyrosine-Kinase-Inhibitor-and-no-Prior-Chemotherapy.html
[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066.
[5] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors
https://www.cancernetwork.com/view/larotrectinib-is-efficacious-and-tolerable-in-ntrk-fusion-positive-cns-tumors
[6]Entrectinib for NTRK-Positive Solid Tumors and ROS1-Positive Lung Cancer - The ASCO Post
https://ascopost.com/issues/october-10-2019/entrectinib-for-ntrk-positive-solid-tumors-and-ros1-positive-lung-cancer/
[7]FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html
[8]LUMAKRAS® (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER| Amgen
https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer
[9]FDA Approves TEPMETKO® as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations
https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-tepmetko-as-the-first-and-only-once-daily-oral-met-inhibitor-for-patients-with-metastatic-nsclc-with-metex14-skipping-alterations-301221542.html
[10] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.
[11]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
[12]2022年V3版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》
