随着COVID-19大流行在全球肆虐，更多人依赖消毒剂、洗手液和消毒湿巾来遏制新型冠状病毒。这些产品通常含有季铵盐化合物或季铵盐。这些现代消毒工具已经在消费品中发现了几十年。但在过去的10年里，科学家们将季铵盐与动物的生殖和发育问题联系起来，并发现它们可以破坏关键的细胞过程。到目前为止，还没有数据表明这种化合物对人体的毒性，但一些科学家表示，将会有更多的研究对这一问题进行说明。
左图是正常的小鼠胚胎，右图是暴露于季铵盐消毒剂的母鼠体内胚胎，存在神经管缺陷。这些10天大的胚胎通常1- 2mm宽。
乍一看，这只10天大的老鼠胚胎和其他老鼠胚胎没什么两样。然而，在显微镜下仔细观察后，Terry Hrubec发现胚胎的神经管——也就是后来老鼠的大脑和脊髓——有一个微小的缺口，它没有完全关闭。
那是2009年1月，弗吉尼亚理工大学和爱德华·维亚骨科医学院的生殖与发育毒理学家Hrubec正在研究如何预防此类神经管缺陷，并希望能在接触了已知的导致缺陷的药物的试验组小鼠的胚胎中看到缺陷。然而，这个有缺陷的胚胎来自对照组（健康的，未暴露在药物下的小鼠）。Hrubec发现，10%的对照胚胎中存在神经管缺陷。
因此，Hrubec重复了这个实验，以确保她没有把老鼠或胚胎混在一起。但是却得到了同样的结果。她迷惑不解地询问了负责照料这些动物的实验室工作人员。
“不，老鼠不是来自任何新的地方。”“不，他们的饮食没有改变。”“是的，它们的食物和被褥都没有病原体。”
最后，Hrubec问弗吉尼亚理工大学动物设施的主管，他们最近有没有做任何改变。
原来他们使用了一种防止动物患病的新消毒剂，动物护理人员通常每周都会在地板、墙壁和架子上喷洒，每天用拖把擦地板。工作人员也一直在使用含氯的消毒剂。但在2008年秋季的某个时候，工作人员转而使用一种含有烷基二甲基苄基氯化铵(ADBAC)和二癸基二甲基氯化铵(DDAC)的混合药物。这些化合物属于季铵盐家族，早就出现在消费品中了。
Hrubec进一步将ADBAC和DDAC与小鼠的发育和生育问题联系起来。另外，其他科学家发现季铵盐会对细胞过程产生负面影响。现在，随着COVID-19席卷全球，研究人员不仅担心新型冠状病毒SARS-CoV-2，还担心用于摧毁其表面的消毒剂。
医院工作人员、学校门卫、公共交通运营商和房主已经开始对建筑物进行消毒，以防止这种致命病毒的感染。美国环境保护署建议可以有效对抗SARS-CoV-2的消毒剂中有一半含有季铵盐，并且季铵盐作为唯一的活性成分。
但华盛顿大学的生物化学家发现，季铵盐也可以破坏关键的细胞通路。
到目前为止，研究人员还没有报告表明对人体有全身毒性的数据。但是，美国至少有一个监管机构想要更多地了解这种化合物。加州公共卫生署7月17日发布了针对学校的COVID-19指导意见，其中明确规定避免使用含导致哮喘的化学物质的消毒剂产品，包括季铵盐。在一份给C&EN的声明中，该部门说，“我们主动建议尽可能使用不含季铵盐或其他有害化学物质的消毒剂。”
当我们使用季铵盐消毒剂对抗冠状病毒时，这些化学物质会带来什么风险?
季铵盐是由几百个单独的化合物组成的大类，它们至少含有一个带正电荷的氮原子，通常与四个烷基或苄基相连。1935年，获得诺贝尔奖的德国病理学家Gerhard Domagk发现了它们的生物灭活性。Domagk发现，如果阳离子氮所携带的基团中至少有一个是长链烷基，这种化合物就可以*死微生物。分子的正电荷帮助它附着在细菌和病毒的负电荷表面。一旦附着在细菌上，长烷基链就会插入微生物的脂膜，冲破外层，导致细胞内容物泄漏。在病毒中，季铵盐会破坏病毒的蛋白质和脂质结构。
随后，含有12个碳的烷基链的ADBAC以Zephirol的名字进入市场为手术前的手部和器械消毒。到1940年，季铵盐被用于为餐馆的餐具和奶牛场的挤奶设备消毒。这些化合物的用途不仅限于消毒。ADBAC的生物*灭活性使其成为木材处理和眼药水的有效防腐剂。根据两个关于消费品的公共数据库，季铵盐在全世界成千上万的家用产品中都有出现，季铵盐市场在2019年价值9.637亿美元。
越来越多的证据
在得知弗吉尼亚理工大学的动物设备改用季铵盐消毒剂后，Hrubec开始寻找有关化合物毒性的数据。她没有发现任何关于季铵盐的生殖或发育毒性的研究，但Nature杂志的问答揭示了她并不是唯一一个工作被化学物质打断的人(Nature 2008, DOI: 10.1038/453964a)。
这篇文章详细描述了Patricia Hunt的经历，她因早期将双酚A与小鼠胚胎发育问题联系起来而获得了“意外毒理学家”的绰号。2005年，Hunt刚从凯斯西储大学医学院搬过来，设施没有使用季铵盐消毒剂，而华盛顿州立大学使用季铵盐消毒剂。Hunt注意到，搬家后，老鼠的生育能力明显下降，而在蛲虫爆发后，老鼠的生育能力进一步下降。
在与Hunt接触之后，Hrubec检查了自己老鼠的繁殖记录，发现自从在弗吉尼亚理工大学更换消毒剂后，老鼠的繁殖能力也有了微妙的下降。当Hunt停止研究季铵盐的毒性后，Hrubec决定进一步研究这些普遍存在的化学物质可能带来的风险。她说:“如果它在老鼠身上造成了问题，那么很有可能也会在人类身上造成问题。”
Hrubec收集了饲喂控制剂量的ADBAC和DDAC的小鼠和大鼠的繁殖数据，在2014年，发表了她和Hunt的数据：暴露于季铵盐的动物比没有暴露于季铵盐的动物生产的幼崽更少(Reprod. Toxicol. 2014, DOI: 10.1016/j.reprotox.2014.07.071)。
后来，Hrubec对缺陷进行了跟踪，发现即使只有父亲接触季铵盐，母亲没有接触季铵盐，缺陷也会出现(Birth defects Res. 2017, DOI: 10.1002/bdr2.1064)。
在另一项关于生育能力的研究中，Hrubec模拟了人们在使用含季铵盐产品清洁的建筑物中每天可能接触到的污染物。实验发现，生活在季铵盐消毒设备中雄性小鼠的精子数量下降了25%，精子活力下降了10%（2016 DOI: 10.1016/j.reprotox.2015.10.006）。
Hostetler对Hrubec的研究提出了批评，因为他给老鼠喂食的季铵盐剂量远远超过了人类所接触的剂量，并且在后者的实验中使用了一种没有量化的环境暴露形式。他还指出，环境保护署根据1989年至1992年六项工业提供的对大鼠和兔子的研究，对ADBAC和DDAC的繁殖和发育安全性进行了评估。在这些研究中，没有发现对动物胎儿没有毒性的剂量对母亲有毒。
东卡罗莱纳大学毒理学家Jamie同意这一说法，她认为，要真正评估特定化学品对人类健康的风险，关键是使用与人类所接触的物质和与人类经历相关的接触方式和剂量。但她补充说，这并不能证明Hrubec的研究无效。
组队研究
在2014年，Hrubec发表了第一份关于蓖麻毒素的研究报告后，两名研究人员联系她进行合作。他们也和季铵盐发生过冲突。
“过去几年我们一起研究的所有问题，都是各自独立发现的，也都是偶然发现的，”Hrubec说。
加州大学戴维斯分校的毒理学家Gino Cortopassi一直在研究与线粒体有关的疾病，线粒体是细胞产生能量的场所。线粒体功能障碍会导致过度疲劳，是衰老和大多数慢性疾病的一个特征。从2010年开始，Cortopassi和他的团队进行了一场大规模的高通量筛选活动，寻找能够促进线粒体功能的化合物，并作为治疗此类疾病的新线索。他们对1600种化合物进行了五种细胞测试，以观察这些化合物会对线粒体健康的各种指标产生什么影响。
研究人员发现有11种化合物可以减缓这两个过程。其中六个是季铵盐，包括ADBAC和CPC(Environ. Health Perspect. 2017, DOI: 10.1289/EHP1404)。到2015年，当研究小组完成收集数据时，很明显，季铵盐是抑制线粒体功能最有效的化合物。
与此同时，华盛顿大学的Xu偶然发现了一种不同的蓖麻毒素模式。他在做博士后研究时就一直在研究一种叫做Smith-Lemli-Opitz综合症的疾病。这种罕见的疾病与神经损伤有关，是由介导胆固醇生物合成最终反应的酶DHCR7编码基因突变引起的。胆固醇是神经元细胞膜和髓鞘的关键成分，髓鞘是电活性神经细胞周围的绝缘保护膜。
他希望找出非遗传因素，如环境化学物质是否也会在Smith-Lemli-Opitz综合征中发挥作用。于是，他进行了一次计算机搜索，寻找可能抑制DHCR7的候选化学物质。
他发现ADBAC在结构上与一种叫做AY9944 (Toxicol)的DHCR7抑制剂有72.9%的相似。(Toxicol. Sci. 2016, DOI: 10.1093 / toxsci / kfw041)。接下来，他通过确定胆固醇前体7-脱氢胆固醇在接触ADBAC的细胞中积累，证实了ADBAC有抑制DHCR7的能力。
人类暴露
到目前为止，Hrubec、Xu和Cortopassi还没有将他们在细胞和动物中发现的东西与人类的下游健康影响联系起来。
和Hrubec的研究一样，Hostetler认为Cortopassi和Xu的发现与人类健康无关，因为他们测试的是人类通常不会接触到的高剂量季铵盐。Hostetler说，因为季铵盐对抗微生物的效果非常好，所以它们通常是在较低的浓度下配制的，大约是溶液质量的0.1%。他认为，细胞内季铵盐的浓度不会达到Cortopassi线粒体研究中使用的水平。工业部门进行的动物研究没有观察到抑制胆固醇生物合成对下游健康的影响。
相反，Hostetler说，人们应该更关注局部的刺激效应。在例行处理浓缩消毒剂溶液的清洁工或护士等工作人员中，与使用季铵盐相关的职业健康风险已得到确认，包括皮肤刺激、皮肤敏化和职业性哮喘。
季铵盐的广泛使用，加上在人类样本中发现的，以及在动物和细胞中发现的潜在毒性，促使一些研究人员进一步仔细研究这些化学物质。3月4日，在听取了Hrubec和Xu的研究报告以及Hostetler的反驳后，一个由9名科学家组成的小组一致投票决定将季铵盐列入加州生物监测项目，以减少加州人接触有害化学物质的机会。
与此同时，一个重要的研究问题仍然存在:季铵盐如何进入人体？Cortopassi和Datta认为，在喷洒消毒剂时，吸入飞沫可能是最重要的接触途径。
对于Hrubec、Xu和Cortopassi来说，COVID-19提供了一个独特的机会，可以研究大流行前后对季铵盐水平的影响。但目前，科学家所在的大学已经暂停了所有人类参与的研究。Hrubec说：“现在，我们不能监控任何东西，但一旦得到允许我们就开工。”
原文链接：
https://cen.acs.org/safety/consumer-safety/know-enough-safety-quat-disinfectants/98/i30
来源：高分子科学前沿
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