贝亚特丽斯·迪·埃斯特
在外交上，为了抗衡军力强大的危险邻邦威尼斯共和国，卢多维科与佛罗伦萨共和国的领主洛伦佐·美第奇结盟。佛罗伦萨共和国，先后由两大家族统治，先是奥比奇家族，此时是美第奇家族。
1488年，卢多维科重占热那亚。
1494年10月，卢多维科的侄子、米兰公爵吉安去世，很多人怀疑是被他毒*。侄子吉安的岳父是传斯塔马拉家族的那不勒斯国王阿方索二世，他不肯善罢甘休，遂与教皇亚历山大六世结盟，打算共同出兵，进攻米兰公国。
卢多维科怕抵挡不住，情急之下，铸下大错，他引狼入室，邀请强大的法国帮助。当时的法国国王夏尔八世，一直声称应该继承那不勒斯王国，1494年9月，夏尔八世应卢多维科之邀，率领强大的法军三万五千人，进入意大利，途径米兰公国，一路南下，向那不勒斯王国进军。法国争夺南北意大利、祸乱六十年的意大利战争，就此揭开序幕。
意大利战争之罪魁祸首，法国国王夏尔八世
那不勒斯国王阿方索二世，赶紧将自己的私生女散察，嫁给教皇亚历山大六世的私生子乔弗里·波吉亚，以此巩固与教皇国的同盟，期待教皇国帮助一起挡住法军，不过，尽管撒察很俊美，可以拉住教皇国，但是教皇国的的军队也挡不住强大法军的侵略步伐。
散察
夏尔八世率法军，势不可挡，一路南下，如愿征服了那不勒斯王国，然后回身向北，回师北意大利，居然想连米兰公国，也一起吞并。
卢多维科知道大错铸成，赶紧将侄女比安卡·玛丽娅嫁给皇帝马克希木利昂一世，皇帝因此封他为米兰公爵，他的篡位行动因此而合法化。他给予皇帝丰厚的嫁妆，达四十万杜卡特金币之巨，解救了马克希木利昂一世，他正面临大规模财政困难，得此巨额援助，终于解决了，因此，皇帝出动帝国军队，全力援救米兰公国。
1495年7月，在帕尔马境内——当时那里还未建立公国，后来的1545年，帕尔马公国才建立，由哈布斯堡家族的盟友法尔内塞家族统治，但是，当时还没有，还是由选出的领主统治——在帕尔马境内的弗尔诺，由教皇国、神圣罗马帝国、英国、威尼斯共和国、米兰共和国组成的神圣同盟的联军，击败法军，法国国王夏尔八世就此退出意大利，一命呜呼。
夏尔八世无后，瓦卢瓦家族主系因此而绝嗣，其堂叔、瓦卢瓦家族奥尔良系的路易继位为法国国王，是为路易十二。
路易十二
经过三年准备，1499年，路易十二联合威尼斯，共同入侵米兰。
1500年，路易十二包围了卢多维科占据的诺瓦拉。交战双方军队中都有瑞士雇佣兵，他们不愿互相残*而选择了逃跑，卢多维科成了光杆司令，被法军俘获，带回法国监禁，1508年在监狱中去世。米兰公爵爵位由路易十二继承。
卢多维科引狼入室，作茧自缚，结局不妙，咎由自取。不过，在他统治期间，他以高薪显职从意大利各地引进无数学识之士，荟萃米兰，他延聘的众多建筑师和画家，使米兰的音乐、美术、建筑达到登峰造极的光辉；他开办了建筑宏伟的帕维亚大学，他还在米兰开设各种科学学校，苦心经营。凡此种种，使得他算得上是米兰历史上最好的一位君主。
