1038年，韩琦到了而立之年，这一年，他干了一件大事，凭借一己之力弹劾4位宰辅，名震朝野。
原来，当年全国各地自然灾害频繁，各省都出现大量的流民，很多百姓为了苟活，不惜到京城抢夺食物。当时负责处理朝政的4人分别是王随（宰相）、陈尧佐（宰相）、韩亿（参知政事）、石中立（参知政事），这4人面对灾情无动于衷，任由百姓流离失所，而那些言官们顾忌4人的势力，不敢上奏弹劾。韩琦愤而不平，写了一道奏折，弹劾上述4人碌碌无为，说他们是宋朝开国八十年来的庸臣。这一道奏折，直接闹到了朝堂之上，当日，4人因此被罢免。因为“参知政事”有副宰相之称，韩琦的一道奏折导致4位宰相被罢免，所以人称“片纸落去四宰辅”，韩琦由此名声大振。
两年后，西夏李元昊攻打延州（延安），延州守将被俘，宋朝举国哗然，正在朝廷用人之际，韩琦推荐有罪在身的范仲淹担任陕西经略安抚，并且以全族的人头为范仲淹担保：
若涉朋比，误国家事，当族。（《宋史·韩琦传》）
韩琦和范仲淹（下图）合力抵御西夏，两人镇守边境时间较长，又都是宋朝名士，文武大臣皆叹服，所以合称此二人为“韩范”。
在西夏议和之后，韩范二人又联手朝政改革，他们整顿吏治、改革时弊、选拔人才，这就是著名的“庆历新政”。不过，由于范仲淹、韩琦、富弼、欧阳修等人改革而触犯贵族阶层的利益，不久，他们被污蔑为“朋党”，不到两年的时间，庆历新政宣告失败。
1058年，韩琦年过半百，被宋仁宗任命为宰相，因为宋仁宗无子，韩琦在宋仁宗立嗣的问题上立下大功，宋仁宗驾崩后，韩琦又辅佐宋英宗继位，直到宋神宗登基，韩琦才从才从宰相位置上退下了。韩琦先后担任宰相10年，这10年，他在军事、政治、经济、文学等方面都有巨大成就。但也有诸多令人非议的地方，例如在处置宋朝名将狄青方面，韩琦受到诸多误解。
