脂质分子三种状态,脂质的溶解性

以 2 剂次为标准，折算为 4.466 亿剂次， 截至当日全国接种剂次总数为 8.45 亿剂次，用于完成整套接种的剂次数占总接种剂次数的 26.42%。 按照 6 个月保护期计算，截至 2021 年 12 月 10 日左右将有 2.233 亿人需要第二轮新冠疫苗接种。根据 2021 年 6 月 10 日数据，截至当日接种了一剂次的人数为 3.984 亿人，这一部分群体在 2021 年 7 月 10 日前将接种第二剂次，并且在 2022 年 1 月 10 日前开始进行第二轮的接种，届时国内市场将有约 4 亿 剂次的新需求。

第一步：DNA 质粒制备

mRNA 疫苗的生产可分为三大阶段，一是 DNA 原液制备，二是 mRNA 原液的制备，三是利用脂质微粒进行包封。

原液制备开始于质粒构建。通常使用的 DNA 质粒为环状质粒，质粒上含有设计好的序列模块。利用电流打破细胞膜，并将环状 DNA 质粒引入大肠杆菌。大肠杆菌被储藏于含有大量营养物质的溶液中进行繁殖扩增。提取并纯化 DNA 质粒，过滤溶液，去除细菌及其他物质。利用酶将纯化后的环状 DNA 质粒切割为链状。将所得溶液分装冷藏，通过质量控制环节，并运送至下一阶段的生产加工场所。

第二步：体外转录

第二阶段的目的是将 DNA 链转化为 mRNA。上一步制备得到的 DNA 链与酶和核苷酸混合在 10 加仑容量的容器中，RNA 聚合酶会将 DNA 转录为 mRNA。得到 mRNA 后，DNA 以及其他物质将被滤除，mRNA 被装进购物袋大小的塑料包装中，每袋含有约 500 万到 1000 万剂次的 mRNA 原料。

第三步：递送系统装载

第三阶段的流程目的是将 mRNA 包裹进脂质载体（LNP）中。脂质悬浮于酒精溶液中，与 mRNA 接触并将其包裹，两种物质通过相反电荷相吸引。之后，原液经过切向流过滤（TFF）滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质，并制成最终的 mRNA 疫苗溶液。此阶段是 mRNA 疫苗生产的最大瓶颈之一，其中一个重要原因是市场上提供脂质的厂商有限，因此辉瑞已开始自主研发制造脂质。

第四步：灌装检验

在上述三个生产阶段都完成后，mRNA 疫苗原液已完成，只待灌装分发。随后，经过 2 周的纯净度检测及其他安全性检测，疫苗便能销往世界各地。以上所有生产灌装环节耗时约 64 天。

mRNA疫苗对于需求端相较于其他技术路径疫苗的优势与不足，可以确定的是mRNA 在需求端的吸引力正在不断上升。在供给端决定 mRNA 疫苗竞争格局的要点与瓶颈集中在两大因素上：mRNA 序列结构和疫苗递送系统。

mRNA 序列结构决定抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性

疫苗产生的抗原蛋白的序列以及稳定性决定了其激活的特异免疫的精确性和活性。而抗原蛋白的序列和结构则由 mRNA 序列影响和控制。mRNA 序列决定了疫苗的质量，也是 mRNA 疫苗厂商的核心竞争力之一。

编码区域决定了蛋白质中的氨基酸序列。部分密码子组合会转译成同一种氨基酸，但在不同生物族群中，会存在对某一密码子组的偏好，此密码子组合的免疫原性较小，不易遭到酶类的攻击，而它的同义密码子则可能引起过敏反应并且导致质量下降。因此 CAA 相较而言更有可能触发免疫反应。因此，mRNA 疫苗需要选择最接近人源性的同义密码子，规避可能引起过敏反应的组合以保证安全性和转译质量。非转译区则调控 mRNA 和 蛋白质的稳定性以及表达效率。

mRNA 序列是疫苗研发中的重点，也是行业内竞争的核心。除了含有抗原蛋白编码外，序列其他部分也直接影响 mRNA 疫苗的质量。

编码前后的非转译区负责调控转译以及蛋白表达，对 mRNA 的转译效率、半衰期、最高表达 水平等数值有影响。UTR 中的 GC 水平、U 水平均会影响 mRNA 的免疫原性，对疫苗的安全性和能否正常产生抗原造成影响。UTR 需要在 DNA 质粒建立时包含在序列中，属于序列设计的一部分。

多聚 A 尾能够提高 mRNA 的稳定性和转译效率。腺苷能够降低核糖核酸酶的效率，以此减缓 mRNA 的降解速度。多聚 A 尾可在建立 DNA 质粒时直接包含于编码中，也可在 DNA 转录为 mRNA 后通过聚合酶添加于 mRNA 尾部。

位于 mRNA 最前端的 5’帽结构对于降低 mRNA 免疫原性，增强稳定性和翻译效率有正面影响。 在体外转录过程中，mRNA5’ 端会含有三磷酸盐部分，具有很强的免疫原性。加帽过程可在 DNA 转录为 mRNA 的生产过程中或过程后进行，利用抗反向帽类似物将 5’帽结构按正确方向固定在 mRNA 的 5’端。但是此过程不能保证三磷酸盐完全被去除，所以仍旧存在引起细胞内免疫反应的风险，因此加帽工艺对疫苗的安全性有直接影响。

递送系统是目前产能扩张的瓶颈

作为 mRNA 疫苗的传递介质的一大难点是 mRNA 以内含 体的形式进入细胞质后，需要打破内含体包膜，释放 mRNA。目前 LNP 供应商较少，且其中专利纠纷因此成为 mRNA 新冠疫苗快速放量的一大掣肘。

LNP 专利成为 mRNA 疫苗行业商业权利的主要纷争来源

BioNTech 和 Moderna 的新冠疫苗中的 LNP 技术专利全部来自 Arbutus，Moderna 在新冠疫苗中使用的 LNP 技术大概率不包含在 Acuitas 被许可再授权的 4 个项目中。

在其他载体均有明显劣势的情况下，LNP 是 mRNA 疫苗递送的最佳选择之一。因此，各厂商对 LNP 技术的掌握以及是否拥有相关专利成为了业内竞争中极其重要的一环。LNP 技术专利决定了 mRNA 疫苗企业在业内竞争中的地 位。

mRNA 疫苗属性契合肿瘤免疫疾病控制需求

mRNA 疫苗能够激发针对细胞的 T 细胞免疫

mRNA 疫苗除激活 B 细胞抗体免疫之外，还能够激活 T 细胞抗体。在*伤肿瘤细胞方面，T 细胞拥有更高的效率。mRNA 疫苗通过自身细胞短暂持续产生外源蛋白，持续性地训练加强特异免疫。持续性训练能够使人体内的记忆免疫细胞维持在相对较高的水平。由于记忆免疫细胞基数大，在遇到目标抗原时，抗体和*手 T 细胞的扩增速度也会大大提升，能够更快速地反应。

mRNA 疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标

筛选出肿瘤相关抗原进行测序、分析，将无毒害部分逆转译为对应的 mRNA 序列，将此 mRNA 制成疫苗，使自身细 胞生产出抗原标识物，并以此激发对应的特异性免疫。由于 mRNA 疫苗中的编码可以进行编辑，可以准确地控制产生的抗原蛋白种类和序列，选择仅仅在肿瘤细胞中才会分泌的抗原蛋白标志物作为靶点，避免误伤其他正常细胞，使特异免疫精准地靶向肿瘤。

mRNA 肿瘤疫苗研发情况

技术平台助力序列研发，多平台全面支持科学家研发工作。

研究平台使科学家能够将想法推进至开发阶段，为这一进程提供支持服务，其中包括能够快速大量提供 mRNA 的设备，让科学家能够进行大量实验，利用算法为 mRNA 的序列设计赋能。此平台能够通过靶向蛋白反向模拟 mRNA 序列，并通过公司的生物信息算法进行自动优化。科学家也可通过手动编辑更改 mRNA 序列。

研发管线包括预防性与治疗性疫苗，引领疫苗应用新时代的到来。

公司拥有多个技术平台，满足不同的患者和医疗需求。

公司 FixVac 平台主要靶向在肿瘤中普遍有表达的抗原，优化 mRNA 序列以及 RNA 与递送系统的结合。 公司另一大平台 iNeST 通过直接采集的患者样本来确定肿瘤突变序列，并据此预测 RNA 靶点，最终为患者提供完全个人化的免疫治疗方案。BioNTech 还拥有许多其他平台支撑公司提供创新的肿瘤、免疫、传染疾病的解决方案。

公司在研管线集中于 mRNA 项目，同时抗体及小分子免疫调节剂已有项目进入临床。

一站式 mRNA 治疗，全面布局药物发现至生产所有环节。

CureVac 从药物发现至产品生产均可在公司内部完成，研发了流动生产车间 The RNA Printer® ，可快速应对疫情爆发，能够紧急设置在医院 提供个人化的 mRNA 药物。