众所周知，多取代烯烃（特别是芳基取代）是众多药物分子、天然产物、生物活性分子以及有机材料等的重要构建部分（图1a），是有机合成中极具吸引力的合成目标分子。由于乙烯分子的四个同等位置都可以被不同的取代基取代，因此可以进一步衍生为高附加值化合物。在过去的十年里, 多取代烯烃的制备引起了科研工作者的广泛关注, 并报道了大量的合成方法（图1b）。例如：羰基化合物的Wittig型反应、炔烃碳-金属化、烯烃异构化、烯烃复分解反应以及Mizoroki-Heck 反应等。然而，上述方法通常存在步骤冗长、产率低、底物需要预先制备、立体选择性与官能团耐受性较差等缺点, 从而极大地限制了底物的多功能性和反应的选择性。
受到上述策略的启发，新加坡国立大学的许民瑜（Ming Joo Koh）教授课题组设想能否通过催化剂将烯烃的官能团化与异构化两个步骤串联起来（图1c），从而将单取代烯烃转化为多取代烯烃？近日，他们发展了一种过渡金属镍（Ni）催化的单取代烯烃官能团化/异构化的策略，成功地将多种简单易得的单取代烯烃转化为三取代和四取代烯烃衍生物，产率高达92%，区域和立体选择性高达>98%。相关成果发表在Nature Catalysis上。美国马里兰大学的Osvaldo Gutierrez教授与新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）教授为该工作的共同通讯作者。
图1. 多取代烯烃的合成及其重要性。图片来源：Nat. Catal.
首先，作者选择未活化的烯烃5a、芳基三氟甲磺酸酯6a为模板底物对反应条件进行优化（图2），发现双核IPr衍生的Ni(I)二聚体Ni-2与NaOt-AM的效果最佳，反应2 h后能以83%的收率、95:5的区域选择性93:7的E:Z值得到三取代烯烃7a。相比之下，延长反应时间不利于反应的立体选择性（12 h后E:Z = 80:20），而降低反应温度则不利于反应的区域选择性。值得注意的是，将底物6a替换成其它的芳基亲电试剂（如溴代物、碘代物等）或者改变碱与溶剂均导致较差的反应效果。
图2. 反应条件筛选。图片来源：Nat. Catal.
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验与计算研究（图3）。首先，作者将1,1-二取代的 7b' 和Ni-2置于不同的异构化条件下进行研究（图3a(i)），结果表明烯烃C=C键的迁移过程是通过烯烃官能团化与异构化两个途径进行的（图1c），并非Schoenebeck等人报道的类似自由基途径。其次，8′在标准条件下能以68%的转化率、86：14的E:Z值异构化为8；但当三氟甲磺酸盐或碱不存在时，转化率仅为11%、E:Z值为71:29，这表明异构化过程不涉及长寿命自由基中间体的氢原子转移。另外，在三氟甲磺酸酯与碱的存在下C=C 键迁移的效率低下，这表明8' 到 8 的转化是通过烯丙基镍物种介导的非自由基 1,3-氢转移在异构化过程中起作用，并非通过金属自由基诱导的 1,3-氢原子转移。随后，作者以乙烯基环丙烷的开环实验（图3a(ii)）来验证Ni-2 催化系统中偶然生成Ni(0)物种的可能性，结果显示在Ni(0)介导的体系中能以35%的转化率得到环戊烯10，而在Ni-2的存在下仅观察到10%的转化率。尽管不能排除这种可能性，但是对照实验表明在既定的反应条件下，从Ni-2 形成的任何Ni(0)物种可能都不重要。最后，作者通过氘代实验进一步证明了该反应是通过非自由基的1,3-氢转移过程进行（图3a(iii)）。
图3. 反应机理的研究。图片来源：Nat. Catal.
在此基础上，作者对反应体系进行了电子顺磁共振（EPR）光谱实验，结果表明该体系中存在顺磁性的有机金属物种。为了进一步阐述反应机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，并提出了可能的反应机理。如图3b所示，Ni-2在溶剂或底物的辅助下解离为单体氯化镍Ni(I)物种，后者在碱的作用下进行配*换得到Ni(I)-醇盐I。与此同时，I通过配体配位形成Ni(I)活性物种II。接着，A与活性物种II发生氧化加成获得Ni(III)中间体III，后者经β-H消除得到Ni(III)-氢化物IV。随后，IV在碱的作用下发生还原消除获得烯烃配位的Ni(I)-醇盐V，后者经内球层trans-选择性的烯丙位C-H键插入形成η1-烯丙基镍（III）中间体VI，接着经迁移重排得到中间体VII。最后，VII经不可逆的还原消除再生催化活性物种I，并释放所需的三取代产物B。此外，DFT计算结果表明非对映体过渡态trans-TS-V-VI和cis-TS-V-VI之间的能量差与反应的立体选择性密切相关（图3c），同时还揭示了具有空间位阻的叔戊醇和IPr配体在诱导高立体选择性和C=C键异构化方面起到关键作用。
图4. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.
在最优条件下，作者首先考察了单取代烯烃的底物范围。如图4a所示，芳基、氨基和烷氧基取代的烯烃（7e-i）、烯丙位或高烯丙位上不同基团（如酰胺、酯基、硅烷、氰基等）取代的烯烃（7j-q）以及长链烯烃（7r-x）都能兼容该反应，以中等至极好的收率和优异的对映选择性得到目标产物。值得一提的是，产物7g还能以克级规模制备，而收率或选择性没有显著降低。其次，作者对三氟甲磺酸酯的底物范围进行了考察（图4b），结果显示无论是富电子基团还是缺电子基团取代的芳基三氟甲磺酸酯均能实现这一转化，以中等至优异的收率（55–92%）和选择性（E:Z高达96:4）得到所需产物（7y-7ai）。最后，作者考察了带有α-支链的单取代烯烃的底物范围（图4c）。由于底物空间的位阻影响，因此作者提高了催化剂 Ni-2的用量，最终以 30-65% 的收率获得了环外和无环四取代产物（7aj-7an）。值得注意的是，对于烯丙基位带有两个不同取代基的底物，也能以较好的收率和中等的选择性获得相应产物（7ao-7ap），并且可以通过柱色谱分离获得单一构型的产物。
图5. 活性物质的制备。图片来源：Nat. Catal.
在上述研究的基础上，作者对镍催化烯烃官能团化/异构化策略的通用性进行了一系列的研究（图5）。首先，作者以硼酸酯代替三氟甲磺酸酯进行反应（图5a），以高达67%的收率和95%的Z（trans）式选择性得到三取代和四取代的烯基硼酸酯（11a-e），初步的机理研究表明该过程可能是通过连续的硼基-Heck型反应/烯烃异构化串联途径进行的。其次，该策略为各种重要生物活性分子的制备提供了新思路（图5b）。例如，（1）利用已开发的镍催化方法为关键步骤，简洁高效地合成了蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂1的中间体7aq、信号转导和转录激活因子6的抑制剂2的中间体7ar以及具有癌症化学预防和抗癌特性的二芳基取代烯烃—替马罗汀和芳香维甲酸；（2）利用硼化/异构化方法为关键步骤，为Prokineticin 受体 I 拮抗剂3的中间体7ak与酪氨酸激酶抑制剂21的中间体11f的合成提供了一种新方法。
总结
许民瑜（Ming Joo Koh）教授和Osvaldo Gutierrez教授团队合作发展了一种镍催化单取代烯烃官能团化/异构化的策略，实现了多种简单易得的单取代烯烃到三取代和四取代烯烃的转化，并通过计算化学与动力学相关实验揭示了反应的机理和立体选择性。该方法为重要生物活性分子的合成提供了新的方法，进一步激发了催化串联转化技术的发展，以便从廉价易得的材料出发，选择性地构建高附加值化合物。
Olefin functionalization/isomerization enables stereoselective alkene synthesis
Chen-Fei Liu, Hongyu Wang, Robert T. Martin, Haonan Zhao, Osvaldo Gutierrez, Ming Joo Koh
Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00658-2
（本文由吡哆醛供稿）
