到了汉代人们深切地感到“缣贵而简重，并不便于人”，因此社会上迫切需要寻找一种廉价易得的替代品，而植物纤维纸的发明，正好适应了这种要求。
中国最早的纸
我们一般认为是东汉蔡伦开启了造纸的历程。纸字从“丝”旁，在字源上与丝有关联。许慎《说文解字》中对其的解释：纸，絮一苫也。从糸，氏声。
《后汉书》中记载，“纸”之所以是“丝”旁，就是因为最早称之为纸的是纺织品，就是缣、帛之类，但“缣贵而简重”，所以蔡伦利用树皮、麻头、破渔网等纤维造纸，在元兴元年(105年)上报皇帝，说明造纸成功，“故天下咸称蔡侯纸”。
但对此，学界有不同看法。1957年陕西西安东郊灞桥出土了时间更早的西汉纸，经潘吉星先生的检测分析，灞桥纸的主要原料含大量大麻和少量苧麻，而不是丝质原料，这表明灞桥纸是现存世界上最早的植物纤维纸。
当然也有人认为，灞桥纸的纤维肌理还不够“纸”的比例成分，某种程度上像埃及的纸莎草一样，只是纤维的堆砌粘合，还达不到纸的标准。
如果灞桥纸还只是孤证的话，那么“金关纸”(1973-1974年甘肃居延考古队在北额济纳河沿岸汉居延遗址的肩水金关故地，发现两片西汉麻纸)的发掘，就给了蔡伦发明纸的说法以致命的打击。经化验其为麻纸，年代上虽比灞桥纸稍晚，但均在西汉。
到了东汉末年，造纸术更有提高，还出现了名纸，“左伯纸”就是其中之一。在二、三世纪时，“左伯纸”与“张芝笔”、“韦诞墨”齐名，为当时的人们、尤其是书法家们喜用。
东汉至三国时期广泛使用的破布、树皮、破渔网等渐渐满足不了需要，在大量使用麻和树皮的基础上，又新开发了藤皮等纤维原料，浙江剡溪的藤皮纸此时已名扬天下。
魏晋南北朝：纸逐渐取代了简、帛
如果说，纸在汉代还只是作为新型材料刚刚崛起，还未完全取代简、帛的话，那么这种情况到了晋朝，就发生了根本性的转折。
从地下出土物可见，西晋时还是简、纸并用，东晋以后，便几乎全是用纸了。东晋时期的纸张产量与质量已全面提高，但一些人仍维持旧习惯，重要文件多用竹简抄写而不用纸。
