中重度抑郁症是有生物学基础的，患者大脑中存在多种化学物质分泌失调。单靠心理治疗或者自我调适，很难在短时间内纠正失衡的化学物质水平。所以，对于中重度抑郁，治疗原则是药物治疗为主，结合心理治疗。在极其严重或者药物治疗效果不好时，还可以选择电休克治疗。
服用药物可以选择门诊治疗也可以选择住院治疗。
门诊治疗。门诊的好处在于费用较低，患者不必改变居住环境。不好的地方在于医生不能及时观察到患者服药后的病情变化，不利于调整药物。
住院治疗。住院无论对观察病情还是调整药物都比较方便，而且除了药物治疗，通常会结合心理治疗、工娱治疗等多种治疗措施，更利于患者康复，但费用可能较高。不少患者不愿住院，是害怕精神科病房的封闭式环境。如果这样可以选择开放式病房，患者自由活动空间较大，住院期间还可回家，不必担心像精神病人一样被看管。
亲友督促。中重度抑郁症的患者由于疾病本身的特点，通常思维行为受到抑制，不能主动求治。这时，患者的亲友要担负起督促患者就诊，提醒服药的责任。而且，由于中重度抑郁症患者常有自*的意念，注意不要把患者单独留在家中，一定要注意时刻陪伴。
电休克疗法。电休克治疗是在低电压、低电流的作用下，让患者出现短暂的抽搐发作，从而使大脑内和精神活动相关的神经元的敏感性增高，从而改善抑郁症状。对电休克有很多误解，实际上，它是普遍公认的一项安全有效、尤其适用于抑郁症的治疗手段，特别适用严重的抑郁症、有强烈自*倾向者、产后抑郁症、服用抗抑郁剂效果不好或者不能适应抗抑郁剂的副作用者。不少医院开展了无抽搐电休克治疗，即使对患心脏病的老年人也很安全，国外接受该治疗的患者最大年龄达92岁。不过，对于16岁以下的青少年，电休克治疗要慎重考虑，如果不得不做，要非常仔细地评估。电休克治疗常见的副作用有记忆力减退等，但多数都是暂时性的。此外，物理治疗还包括较新的“经颅磁刺激治疗”，通过电磁作用于大脑，起到调节情绪的作用。
