阿昔洛韦是临床常用的抗疱疹病毒药物，由于其肾毒性导致肾衰竭的不良反应较多，因此国家食品药品监督管理局要求阿昔洛韦的说明书中加入可引起致死性肾衰竭的黑框警告。阿昔洛韦引发的肾衰竭不仅与患者肾功能有关，还与药物配制浓度、滴注速度等密切相关。鉴于我院近两年有应用阿昔洛韦后导致肾衰竭的病例，因此小樊要是查阅文献，对阿昔洛韦肾毒性的机制，预防及发生后的处理进行相应概述，以期为临床安全合理应用提供药学支持。
1、阿昔洛韦的抗病毒活性
阿昔洛韦又名无环鸟苷, 是核苷类抗病毒药物, 能选择性抑制和灭活病毒DNA多聚酶, 阻断病毒DNA合成，从而抑制病毒的复制。其抗病毒谱仅限于疱疹病毒，如单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）及人类疱疹病毒。其中对单纯疱疹病毒尤其是HSV-1抑制作用最强，对HSV-2的效力为HSV-1的一半，对VZV和EB病毒活性为其1/10。需要注意的是潜伏期的疱疹病毒未复制，因此应用药物无效。
2、阿昔洛韦引发肾衰竭的机制
阿昔洛韦口服生物利用度15%～30%, 血浆半衰期2.5 h, 能广泛分布于各种组织和体液中, 以肺、肾浓度最高, 主要经肾脏排泄, 60%～90%以原形经肾小管分泌, 少数由肾小球滤过, 约15%以代谢产物的形式排出。
该药物在尿液中相对不溶，在肾小管尤其是远曲小管尿流速减慢，容易引起结晶沉积，该结晶与尿酸形成结晶类似物，多为针尖状，且易被巨噬细胞吞噬，常导致肾单位阻塞，引起间质充血和出血，肾血流减少，最终导致肾小球滤过率减少，进而发生急性肾衰竭[1-3]。
3、阿昔洛韦导致肾衰竭的特点
1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告中，阿昔洛韦有关泌尿系统损伤的有34例，其中急性肾衰竭22例，肾功能异常9例，肾小管损害1例，肾绞痛1例，血尿1例。综合现有资料，阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭有如下特点：
①大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为面部疱疹，生殖器疱疹或带状疱疹，既往体健，肾功能正常；
②可发生于各年龄阶段，但老年人、血容量不足者，有基础肾脏疾病者更易发生；
③用药至发生血尿的时间段，可数小时或数天，最长不超过2周，以速发型为主；
④静脉给药导致急性肾功能衰竭的可能性更大，且与药物剂量、浓度及给药速度有关；
⑤发生血尿的同时，部分病例伴有肾外临床表现，如腰痛、腰酸、恶心及呕吐；
⑥停药且积极治疗后大多预后良好，一般不遗留肾功能损害，仅有部分患者留有不同程度的肾功能损害，甚至危及生命。
4、阿昔洛韦不合理应用导致肾衰竭
根据国家不良发育监测中心数据库资料显示，临床上阿昔洛韦不合理使用也与部分肾衰竭也密切相关，主要表现为以下几种：
①超适应症使用——临床医生应仅将其应用于说明书中适应症，即单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗；
②静脉滴注速度过快——根据马丁代尔药物大典及阿昔洛韦说明书，阿昔洛韦仅供静脉滴注，且每次滴注时间要求在1小时以上，静脉滴注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害，国家中心数据显示临床有些病例输液速度过快，滴注时间往往不足1小时。
③滴注浓度过大——阿昔洛韦说明书中有关药液体最后浓度不超过7g/L，即临床常用0.5g需至少71ml液体，需要注意的是7g/L为说明书中规定最大浓度，按照说明书中稀释方法计算稀释后浓度为4g/L。而在马丁戴尔药物大典中规定静脉滴注浓度为5mg/ml，即5g/L，为了临床安全使用药师建议阿昔洛韦滴注时浓度尽量维持在4-5mg/ml，即4-5g/L。
④口服和静脉滴注两种剂型联合应用
⑤与肾毒性药物联合应用——可加重肾毒性
5、阿昔洛韦导致肾衰竭的发生时机与临床表现
《古德曼药理学》表明，对肾功能不全患者高剂量或血浆药物浓度过高（＞25μg/ml）为肾毒性的高危因素，肾毒性临床表现主要为恶心、呕吐、肋腹痛和血氮增加。
有学者在中国知网及万方数据库中搜索1995-2010年国内学术期间报道有关阿昔洛韦引起肾毒性的文献资料，结果发现98例患者在静滴阿昔洛韦后平均38.4小时即出现临床症状，最短20分钟，最长11天[4]。
①按照发生率的高低主要临床表现依次有：程度轻重不等的腰痛＞恶心＞呕吐＞少尿或无尿＞头痛、头昏及乏力。
②查体阳性特征显示，依次表现有：肾区叩痛＞双下肢浮肿及眼睑、颜面部水肿。
③检查尿常规显示，大部分患者为尿蛋白阳性，少部分为隐血阳性
④所有患者有不同程度的BUN和CRE升高，BUN为（15.78±5.20）mmol/L（均值为正常值上限的2倍），CRE为（487.47±238.43）μmol/L（均值为正常值上限3.5倍）。
⑤因此临床在应用该药时应密切关注患者是否有上述体征，若有及时停药并进行肾功能检查。
6、如何预防阿昔洛韦导致的肾衰竭？
①由于快速输注、脱水、和少尿均能增加阿昔洛韦肾毒性的风险性，因此临床应用时应恒速输注不少于1小时；
②临床配制时应最大滴注浓度为7g/L，药师建议保持为4-5g/L；
③对脱水患者应减少剂量；
④对已有肝肾功能不全者需慎用；
⑤在给药期间应给予患者充足的水，防止在肾小管内沉淀，如剂量恰当，水分充足一般不会引起肾小管阻塞及血清尿素氮的升高。在药物静脉滴注后2小时，尿液中药物浓度最高，也应保持足量的水。
7、发生急性肾衰竭后如何处理？
首先应停药，然后进行对症支持治疗，主要包括水化、利尿、降压、保护肾脏等，马丁代尔药物大典指出部分患者可能在应用袢利尿剂如呋塞米后受益。其中补液水化、利尿促排泄是关键措施，一般患者在以上治疗后可痊愈。
需要注意的是水化补液需要足量补液，有文献指出每日输液量应大于3L/m2，即每平方体表面积为3L，一般患者体表面积计算公式为体表面积(m2)=0.0061×身高(cm) 0.0128×体重(kg)-0.1529[5]。对于限制液体的患者，如心衰患者，也应根据临床需要，在可能的范围内给予患者最大量的液体。
8、应用更昔洛韦也需要注意肾毒性吗？
虽然更昔洛韦上市后有引起肾脏损害、血清肌酐升高及肾衰竭的病例，但总体发生率较低，为2%左右，临床应用时也应予以注意。临床应用更昔洛韦需要关注的主要不良反应为骨髓抑制，如中性粒细胞及血小板的减少，其中中性粒细胞的减少及贫血的发生十分常见。这是因为更昔洛韦临床主要用于巨细胞病毒，即CMV的治疗，其临床常用于抑制CMV复制的浓度与抑制人骨髓祖细胞的浓度相似，因此在常用剂量下有26.12%的患者可发生中性粒细胞减少症，19.89%的患者可发生血小板减少症。
综上所述，临床应用阿昔洛韦时应配制浓度最大为7g/L，一般在4-5g/L，滴注时应缓慢滴注，最少1小时，患者在静脉滴注期间应补充足量的水分，以促进药物经肾排泄，防止阻塞，若发生肾功能损害，应及时水化补液、利尿、促排泄，并予以其他相应对症治疗措施。
最后需要提醒临床医生们的是发生药物不良反应及时通知临床药学室进行登记，有助于监管并及时掌握药物不良反应信息，进一步保障临床用药安全！
参考文献
[1] LOH AH, COHEN AH. Drug-induced kidney disease- pathology and current concepts[J]. Ann Acad Med Sing，2009, 38 (3) :240-250.
[2] IZZEDINE H, LAUNAY-VACHER V, DERAY G. Antiviral drug induced nephrotoxicity[J]. Am J Kidney Dis, 2005, 45 (5) :804-817.
[3] TUCKER WE, MACKLIN AW, SZOT RJ, et al. Preclinical toxicology studies with acyclovir:acute and subchronic test[J]. Fundam Appl Toxicol, 1983, 3 (6) :573-578.
[4] 侯欣,王磊,范晋海,吕晶,冯婕,谭峰.阿昔洛韦过量致急性肾衰竭诊治分析[J].现代泌尿外科杂志,2011,16(01):36-37 41.
[5] Drug-induced kidney disease-pathology and current concepts. Loh AH,Cohen AH. Annals Academy of Medicine Singapore . 2009
