作者： 陈泉峰 主任医师 驻马店市第六人民医院内科
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，自1952年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用，并且具有抗菌外作用。该类药物品种很多，那么它们各自有何特点，临床如何选用？使用中常见问题有哪些？笔者参考文献对此类药物做一总结，希望对大家更好地掌握此类药物的临床应用有所帮助。
1 大环内酯类药物的药理作用
大环内酯类作用于细菌细胞核糖蛋白体50s亚单位，阻碍细菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂。
2 大环内酯类抗菌药物的特点
（1）抗菌谱窄，覆盖需氧G 和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体；不同品种间存在交叉耐药性。
（2）血药浓度低，但在组织中，比如在前列腺浓度相对较高；细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于*灭细胞内繁殖的病原体；药物不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液。
（3）毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；主要经胆汁排泄，有肝肠循环；口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物。
3 大环内酯类药物主要品种
按照大环内酯类药的化学结构和研发顺序，临床可分为3代。
第一代：主要包括红霉素、琥乙红霉素等。此外还有交沙霉素、乙酰螺旋霉素，这些种类相对于红霉素来说，虽在耐药方面有所改进，但是肝毒性依然明显，临床使用容易引起中毒，目前使用较少。
第二代：此类抗菌药是目前临床应用最多的品种，主要有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。这些药物与红霉素的作用特点相同，但是进一步增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，且口服容易吸收，对酸稳定，不良反应较少。
第三代：此类药物是在红霉素第3位碳上引入酮基，得到14元环的大环内酯类衍生物，成功去除了前两代的诱导耐药性，如常见的泰利霉素、喹红霉素。主要用于治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感染，耐药性小。
4 大环内酯类常用抗菌药的特点
（1）红霉素：广泛应用于呼吸道、皮肤、软组织等感染，是β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代药物，是治疗军团菌肺炎的首选药；由于其抗菌谱相对较窄，易产生耐药性，生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见，特别是胃肠道反应比较重，限制了其在临床的应用。
（2）琥乙红霉素：为红霉素的琥珀酸乙酯，较红霉素稳定，口服后释放出红霉素。除脑脊液和脑组织外，广泛分布于各组织和体液中，尤以肝、胆汁和脾中的浓度为高，在肾、肺的浓度可高出血药浓度数倍，胆汁中的浓度可达血药浓度的10~40倍，能透过胎盘屏障，也能进入乳汁。抗菌谱与抗菌作用与红霉素相仿，肝毒性发生较其他红霉素制剂为多见，服药数日或1~2周后患者可出现乏力、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、发热等。有时可出现黄疸，停药后可恢复。
（3）克拉霉素：吸收快速、完全，组织穿透性极好，有很高的细胞内浓度。相对红霉素而言，克拉霉素增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素。且其代谢产物14-羟克拉霉素与克拉霉素具有协同抗菌活性。口服易吸收，对酸稳定，半衰期延长，不良反应减少。克拉霉素对细胞内嗜肺军团病菌有很强活性，对幽门螺旋菌有较好的抗菌活性；实验证明其在体外及体内对鸟分枝杆菌、龟分枝杆菌、海鱼分枝杆菌及麻风杆菌也有抗菌活性。
（4）阿奇霉素：吸收完全，血清和组织半衰期长（24～96 h），具有抗菌素后效应。因结构中有质子化的叔氨基的存在，对组织有较高亲合力，在白细胞、巨噬细胞及成纤维细胞内浓度较高（在包括肺、扁桃体、前列腺等），且组织中浓度比血中浓度高10～100倍。阿奇霉素不同于克拉霉素，对肝脏药物代谢酶CYP无影响。抗菌谱广，对革兰阳性菌杆菌特别是流感嗜血杆菌及肠杆菌有更强的抗菌活性。对沙眼衣原体、嗜肺军团病菌及鸟分枝杆菌细胞内复合物(MAC)活性与克拉霉素相似，对沙门氏菌、志贺菌及大肠杆菌均有抗菌活性。
（5）罗红霉素：有较强的渗透性，提高了药物动力学的特性。在血清及组织中能产生持续长时间的高浓度，总血浆浓度高于其他大环内酯类药物。能够穿透并能进入吞噬细胞内，对治疗衣原体、军团菌等细胞内感染有效。其抗菌谱与红霉素相似，除可用于革兰阳性菌、部分革兰阴性菌及厌氧菌引起的感染外，还可用于军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、解脲支原体引起的感染。胃肠道反应比较少。
（6）泰利霉素：口服吸收良好，生物利用度约57%，吸收不受食物影响。具有广谱抗菌活性，较低的选择性耐药性和与其他大环内酯类的交叉耐药性。由于其结构上消除了诱导耐药性，在目前社区获得性呼吸道致病菌对β-内酰胺类、大多数大环内酯类抗生素耐药性日益增多的情况下，泰利霉素的应用开辟了一个新的、重要的治疗途径。
5 大环内酯类抗菌药物临床如何选用？
（1）社区获得性肺炎：中华医学会关于社区获得性肺炎的诊断和治疗指南中建议：对门诊青壮年、无基础疾病者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与β-内酰胺类抗生素、或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、或喹诺酮类联合应用。
阿奇霉素治疗社区获得性肺炎有效，短程（500 mg/d，治疗3 d）治疗的疗效与克拉霉素（250 mg，2次/d，治疗10 d）相同。值得注意的是，阿奇霉素血浓度较低，如果患者怀疑为肺炎链球菌肺炎，则临床应使用克拉霉素。
（2）链球菌性咽炎：对β-内酰胺类药物过敏的患者，选择红霉素具有最佳成本效益比。若患者对红霉素的不良反应不耐受，可选用克拉霉素或阿奇霉素作为替代药物。
（3）鼻窦炎：成年急性细菌性鼻窦炎通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及厌氧菌感染所致。有试验证实，克拉霉素、阿奇霉素治疗急性鼻窦炎与阿莫西林疗效相当。
（4）急性中耳炎：中耳炎最常见的病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他摩拉克菌。近年来，这些细菌的β-内酰胺酶产酶株的数量快速增加，从而促使临床医生使用大环内酯类药物来替代阿莫西林。阿奇霉素及克拉霉素均可用来治疗急性中耳炎。
（5）幽门螺杆菌感染：克拉霉素对幽门螺杆菌有很好的体外抗菌活性，但克拉霉素单用治疗的细菌清除率较低。因此，临床可选择一种质子泵抑制剂或胶体铋剂加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑或替硝唑3种抗菌素中的任意2种组成三联疗法。在感染早期采取三联疗法清除幽门螺杆菌具有很好的成本效益，值得在临床推荐。
（6）小儿支原体、衣原体肺炎：大环内酯类药物是治疗肺炎支原体、衣原体、军团菌最有效的药物，轻症患者可以口服给药，重症患者则采取静脉给药。目前临床一般每天静脉滴注阿奇霉素10 mg/kg，疗程7～10 d，待患者的临床症状、体征改善后，再改用阿奇霉素口服治疗，连用3 d。
（7）泌尿生殖系统感染：支原体是单纯性和复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见泌尿生殖系统感染的主要病原菌之一。有研究表明，阿奇霉素联用多西环素治疗解脲支原体生殖道感染，效果比单用多西环素好。另有报道，以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，连用14 d可获得理想治疗效果。
（8）铜绿假单胞菌生物膜相关感染：大环内酯类抗生素可抑制铜绿假单胞菌生物膜的主要成分多糖蛋白复合物的合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破坏铜绿假单胞菌生物膜结构，促进其他抗菌药物的渗透，起到协同抗菌作用。有研究表明，红霉素、阿奇霉素可增强抗铜绿假单胞菌药物对生物膜的渗透性，对抗铜绿假单胞菌药物*灭生物膜内细菌有增效作用。
6 大环内酯类不良反应
（1）胃肠道反应：表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐。
（2）肝损害：以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害，但若肝功能异常为本病引起，比如军团菌感染，仍可以使用大环内酯类。
（3）耳毒性：以耳聋为主，听力下降，前庭功能受损，剂量高于4g时易发生，常于用药1-2周时出现，老年肾功能不良者发生较多。
（4）血栓性静脉炎：静脉给药常可见，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死。
（5）心脏毒性：可见心电图异常、QT间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速，特别是和其他可能导致心脏QT间期延长的药物合用时，可能导致致命性心律失常。
（6）婴儿肥厚性幽门狭窄：临床研究表明在母乳喂养期间使用大环内酯类药物可能会增加婴儿肥厚性幽门狭窄的风险。
（7）肌无力：大环内酯类抗生素，均可导致肌无力症状的加剧，以至诱发危象的发生。
7与其他的药物相互作用
大环内酯类抗生素本身是CYP3A4 的底物，在肝脏代谢后其产物与CYP3A4 中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物使酶失活，这种对酶的抑制作用称为自*性抑制。导致CYP450酶的代谢活性降低,使得底物代谢变慢,血药浓度上升,导致可使很多药物清除率降低，常见的有茶碱类、地高辛、卡马西平、环孢素、阿司咪唑、西沙比利、华法林、他汀类等，所以在与此类作为P450酶代谢底物的药物合用时应注意监测血药浓度及调整剂量以免增加药物的副作用和不良反应。其中要特别注意红霉素和克拉霉素酶抑制作用最强，阿奇霉素相对较弱。
8 临床使用中的特殊注意点
（1） 阿奇霉素注射给药时临床上为了减少静脉炎、胃肠道反应及避免急性肺水肿等不良反应的发生，主张高浓度高滴速，低浓度低滴速，先用适量注射用水充分溶解，配制成100mg/ml溶液，再加入250ml或500ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，最终配制成1-2mg/ml的静脉滴注液，静脉滴注时每500mg本药静脉滴注时间不宜少于60分钟，药液浓度为1mg/ml时滴注时间应为3小时，浓度为2mg/ml时滴注时间应为1小时，滴注液浓度不得高于2mg/ml。
（2）妊娠期使用须知：大环内酯类中红霉素、阿奇霉素的属于妊娠期B类用；克拉霉素为C类（可通过胎盘。动物试验显示本药对胚胎及胎仔有毒性作用），故妊娠期妇女禁用！
另外红霉素有肝毒性，不宜长期使用，而且有资料显示长期使用可能会增加心血管畸形的风险，可能会造成婴儿的幽门狭窄。
（3）乳糖酸红霉素粉针剂特别容易引起血栓性静脉炎，使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。
9 大环内酯类药物的抗菌外作用
大环内酯类除了广谱的抗菌活性外，还具有不依赖于抗菌作用、非甾体活性的抗炎和免疫调节效应。
（1）抗炎作用：大环内酯类可抑制炎性细胞及其细胞因子和炎性介质，从而发挥抗炎作用。
（2）调节气道分泌：气道黏液高分泌是多种慢性气道疾病的重要特征，可导致气流受限、纤毛黏液转运功能降低及反复的呼吸道感染。体内外试验均证实大环内酯类可以抑制黏液高分泌。
（3）免疫调节相关抗微生物效应：大环内酯类即使在MIC以下仍能干扰细菌蛋白合成，且对大环内酯类耐药的铜绿假单胞菌也同样具有此活性，表明此类药物的抗微生物效应并非依赖其直接的抗菌活性，而是与其免疫调节作用有关，是一种间接效应。
（4）激素节省效应：许多药物均具有激素节省效应，能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素的不良反应，有研究发现，克拉霉素可通过抑制IL-17和TNFα，在激素不敏感性过敏性气道疾病中发挥抗炎作用。
（5）抗病毒效应：上呼吸道病毒感染是诱发哮喘急性发作的重要原因，其中约60%由鼻病毒引起。细胞间黏附分子-1是气道上皮细胞的鼻病毒受体，大环内酯类通过抑制细胞间黏附分子-1上调而发挥抗病毒作用。此外，大环内酯类还能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子的生成。
（6）胃动力作用：研究表明：大环内酯类抗生素如红霉素可以激动胃动素受体，诱发大幅度的胃推进型收缩，从而加速胃排空具有促胃肠动力作用。
基于大环内酯类的上述抗菌外作用，本类药物可试用于弥漫性泛细支气管炎（DPR）、慢性鼻-鼻窦炎(CRS)、支气管扩张、肺囊性纤维化、重症哮喘、慢阻肺（COPD）及隐源性机化性肺炎、呼吸道病毒感染疾病及胃动力障碍性疾病如胃轻瘫等，特别是上述疾病合并敏感菌感染时更适合。
参考资料：
[1].韩琼.大环内酯类抗生素药理及非抗感染效果评价[J].中国现代药物应用,2019,13(09):127-128.
[2].赵亮,侯超,邹俊.β-内酰胺类与大环内酯类抗菌药物联合治疗重症社区获得性肺炎疗效回顾[J].北方药学,2019,16(03):72-73.
[3].董书兰,宋友春.大环内酯类抗生素序贯疗法治疗小儿肺炎的效果观察及对腹痛发生情况的影响[J].中国妇幼保健,2019,34(07):1593-1596.
[4].李珺.2012—2016年大环内酯类药物不良反应综合分析[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(12):2322 2324.
[5].林江涛 张永明 周新 王长征 黄茂 刘春涛 吴昌归 万欢英 于文成 戴元荣 大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识[J].中华内科杂志, 2017,56(07): 546-557.
