嘉靖二十一年（1542年）
因使者被*，俺答再次统兵南下，攻破雁门关，*害山西二十余万人，虏掠牲畜二百万只，焚毁房屋八万余间，毁坏良田数十万顷，京师随即戒严；严嵩入阁，作青词，颇受嘉靖帝宠幸。同年；大高玄殿建成；“壬寅宫变”发生，宫女杨金英等十余人谋弑未果，皆被凌迟；从此，嘉靖皇帝移居西苑万寿宫，不复大内；停止边将养廉田；诸王捐助修建太庙；大学士夏言被勒令闲住。
嘉靖二十二年（1543年）
占城入贡，因安南侵扰，遂由明朝派兵送回；朵颜三卫入侵昌平慕田峪，被击退；西域诸国朝贡；同年，山东乡试策问边防事，被嘉靖认为是讥讽朝廷，主考官被杖毙；裁革京军冗员。
嘉靖二十三年（1544年）
造嘉靖通宝；俺答扰边，京师戒严，总督宣大翟鹏永戍边防，巡抚巡抚蓟镇都御史朱方杖毙。户部奏准置钱粮簿籍，朝觐官领还，听巡按御史稽考；加派浙江织造；吏部尚书许赞兼文渊阁大学士，礼部尚书张璧兼东阁大学士，但皆不准入西苑侍直，首辅严嵩专权独断。
嘉靖二十四年（1545年）
楚王世子朱英燿弑父伏诛；俺答入侵大同、延绥，*守备张文翰；吐鲁番满速儿去世，其长子沙嗣为速檀，其弟马黑麻同时也称速檀，马黑麻瓦剌联姻，占据哈密，与其兄相互仇*，叩关求贡；复设陕西岷州卫；辑录本朝太祖、成祖、列宗御制文集及《圣学心法》《四书五经大全》《性理大全》《二十一史》等典籍完成。同年，朝鲜国王李娎去世，赐谥恭僖；重定优免制度；夏言复官，并为首辅，严嵩颇为嫉恨。
嘉靖二十五年（1546年）
新筑大同长城三百余里；四川白草蕃起义；俺答再次南侵，入寇陕西、大同、宣府、宁夏等地；山东田斌发动白莲教起义，入侵河南等地，被镇压；云南元江土司那宪被叔叔那鉴*死，并夺印；禁止僧人聚众；加封道士陶仲文神霄紫府阐范保国弘烈宣教振法通真忠孝秉一真人，掌管天下道教；工部带俸尚书盛端明、顾可学因烧炼仙丹之功加礼部尚书；令工部制造十眼铜铣炮，四眼铁枪；陕西修筑长城七百余里。
嘉靖二十六年（1547年）
诏选淑女三百人入宫，供炼制丹药。 制定西域诸部朝贡制度；翁万达修筑大同、宣府长城八百余里。同年，倭寇袭扰宁波等地；葡萄牙入侵漳州；复设巡抚浙江兼福兴泉漳提督军务；俺答请求通贡互市，再次被拒；陶仲文度道士两万八千人，进封光禄大夫上柱国；两淮盐课发生贪污案；坤宁宫大火，朱厚熜不救，方皇后被活活烧死，谥孝烈。
嘉靖二十七年（1548年）
停止收复河套地区，陕西三边总制曾宪铣被*，部将多被下狱治罪；夏言因此被罢官，斩*，时年57岁，首辅严嵩专权之始；山东蓬莱、登州等地发生近海地震，波及渤海周边地区，损失惨重；湖广、贵州交界，蜡尔山苗龙、许保等人相继起义，朱纨为总督，节制川、贵湖广三省，率军剿灭；禁止乡官弹劾本地有司；定嘉靖帝寿陵名永陵，葬孝烈方皇后。
嘉靖二十八年（1549年）
俺答大举入侵大同，被击退，同时加强大同内外边防，加筑墩台；增补《后湖志》；因朱纨严禁私通海盗，被被诬陷罢官；清理京营弊端；清查宗藩人数，亲王、庶人9893人，郡主、县主等9782人。同年，皇太子朱载壑行冠礼。
嘉靖二十九年（1550年）
发生庚戌之变，俺答统兵南下，入侵京畿，明军迟迟不敢应战，损失惨重，宣大总督郭总皋被发配戍边，巡抚陈耀被杖毙；贵州铜仁苗民起义；大将军仇鸾奏请募诸道兵马入卫京师，致使边塞空虚；盟津王之子朱祐橏挟私怨诬告郑王朱厚烷谋反，朱厚烷被废为庶人，幽禁凤阳；罢京师团营，恢复旧制三大营。
同年，颁布《刑部条例》；吏部大计，被罢官降职者数千人；户部进呈会计录，大明去年入不敷出；琉球国朝贡，派五人入国子监学习；制度县官改调之法；制定京师逃户助役银制度；命孙禬为兵部侍郎兼佥都御史提督蓟州军务，节制河间、真定、保定、辽东兵马。
嘉靖三十年（1551年）
准允大将军仇鸾议请，重定赏罚事例，以激励将士；俺答屡次叩关求贡；大同、宣府、延绥、宁夏开设马市；贵州铜仁龙许保率领苗民起义，明军随即攻不克；河北曲周李邦珍起义，辗转山东、河南、南直隶四省；坐派京料银，令各地于当年十月之前缴付完毕；重新颁发陕西诸卫金牌勘合；诸王再次献银助边；命已故安南都统使莫福海嫡子莫宏瀷承袭父职。
嘉靖三十一年（1552年）
更定边方官久任升除降调格例；宣、大二府发生大饥荒；俺答四犯大同，三犯辽阳，一犯宁夏；停止各边马市；倭寇进犯浙江；设立内府营，操练内侍；以徐阶礼部尚书兼东阁大学士，参与机务；夺仇鸾大将军印，罢其职，不久仇鸾去世，严嵩即与锦衣卫都督陆炳一起，揭发仇鸾贿赂俺答之罪，仇鸾被戮尸，传首九边，抄家没产，余党时义、候荣等人，皆伏诛；选民间女八岁至十四岁者三百人入宫，以炼制仙丹。
嘉靖三十二年（1553年）
海盗王直勾结倭寇大举入侵东南沿海；云南元江那鉴叛乱历经七年，终被平定；葡萄牙在澳门居住人口已超万人；改订工部铸币；改革盐法；增建京师外城城墙；设江淮副总兵提督海防；制定亲王庶人口粮。
