t细胞介导细胞免疫应答的具体过程,t细胞介导细胞免疫应答

打疫苗/初次感染病毒后发生的初次免疫应答（primary immune response）会产生的一系列产物，包括浆细胞（也称效应 B 细胞）及其产生的抗体、T 细胞、记忆 B 细胞等。其中浆细胞寿命只有几天，产生的抗体水平也不高，且会随着时间推移逐渐下降，因此并不足以让人体长期抵抗病毒。

但是记忆 B 细胞和 T 细胞不同，它们能存活几年甚至几十年的时间，当记忆 B 细胞再次遇到相同的病毒/抗原的时候，可以迅速反应，大量增殖并分化成浆细胞，然后大量的浆细胞产生更大量的抗体来清除病毒，这就是二次免疫应答（secondary immune response）的过程。

而疫苗作为人工制作的「死病毒（灭活疫苗）」「假病毒（*疫苗）」等，也能诱导我们产生这些免疫反应，换句话说，疫苗本质上就是模拟病毒入侵，诱导初次免疫应答，在伤害尽可能低的情况下产生记忆 B 细胞和 T 细胞。顺带一提，正因为疫苗不是真正具有致病力的病毒，所以有的疫苗需要打两三针才能起到理想的模拟效果。

不难看出，在制作疫苗的过程中不可避免地需要人工合成一些「假病毒」，之前网上有些「辉瑞制造病毒另有企图」的谣言，大概就是抓住了这一点瞎做文章。

复习了免疫应答的过程，接下来我们就来看看病毒感染人体的过程。

新冠病毒通过呼吸道吸入人体，在咽喉等部位的黏膜侵入引起感染。因此，要是我们刚打完疫苗，体内有足够的中和抗体，在咽喉部黏膜处就可以把病毒灭了，不会发生感染，这就是黏膜免疫预防感染的原理。多少抗体可以起到免疫效果呢？根据 Nature Medicine 发表的一项研究，中和抗体水平为康复者血清水平的 20.2% 时，就有 50% 的概率避免症状感染。

这里提到的中和抗体并不是指某一种抗体，而是指那些能确实起到阻断病毒入侵的那一类抗体。在免疫应答中会产生很多抗体，但并不是全部都对抗病毒有用。

中和抗体的水平也不是恒定的，除了会随时间衰减外，对于不同的变种病毒而言中和抗体水平也是不同的。

举保安认坏人的例子，有的保安只记住了坏人是戴黑帽子的，有的保安只记住了坏人是穿蓝鞋子的，但坏人下次来可能会换帽子，甚至不穿鞋子，因此当坏人换装之后这些保安就不认得了。唯有那些认住了坏人的模样，能准确擒贼的，才是这一轮的中和抗体。但下一轮就说不准了，因为坏人可能去整容了。

这时回想 Omicron 粉墨登场之后所造成的一波又一波高峰就不难理解了——中和抗体本就有限的黏膜免疫效果在面对 Omicron 时更是每况愈下。一方面，我们的抗体水平从完成疫苗接种之后就在不断地下降，抗体总量在变少，中和抗体的量也就更少了；另一方面，众所周知 Omicron 的 S 蛋白上有大量的突变，对它而言中和抗体水平就更低了。

不过即使黏膜处的中和抗体失守，病毒突破了黏膜免疫导致感染，充其量也就是引起呼吸道的症状，体内的中和抗体还是会很快地打败病毒，因此不会出现重症。根据 NM 的研究，只需要相当于康复者血清水平 3% 的中和抗体水平就可以起到避免重症的效果，远低于黏膜免疫预防感染所需的抗体水平。

而且除了我们熟知的抗体之外，别忘了免疫反应还包括了细胞免疫。好在这些变异体（包括 Omicron）的变异位点多数集中在表面蛋白（S 蛋白）上，可它们的 T 细胞表位基本保守，因此虽然 B 细胞（介导体液免疫，产生抗体）对 Omicron 的反应比对其他变异体的反应低了90%，但是 T 细胞（介导细胞免疫）对 Omicron 的反应仅仅降低 10~30%。也正因为 T 细胞介导的细胞免疫反应下降很低，它才能在抗体对变种病毒不好使的时候继续保护我们的重要器官。换句话说，坏人的易容术越发精妙，认脸的保安不好使了，可我们的金库还有指纹识别这些更本质的防盗系统，还是能护我们周全。

以上就是以前打下的疫苗虽不能防感染，但能防重症的一个重要原因。或许能视为佐证的事实，就是在这一轮感染中，我们看到的完成了新冠基础免疫接种（打过 2/3 针灭活疫苗等）的患者所表现出的大多是呼吸道的症状，而很少见到危及心肺等重要器官（心肌炎大多是感染后剧烈运动所致）引起重症，当然也不能忽视 Omicron 本身的突变导致攻击位点局限在呼吸道黏膜这一事实。

打了都这么折磨了，不打岂不是更难受？

在上一轮的感染高峰期中，大家普遍遭受 Omicron 的一系列酷刑，病痛中仍不忘苦中作乐给这些症状起名：喉咙吞刀片、水泥封鼻孔、无麻醉开颅、铁锤抡四肢等。正因这些症状之折磨，很多人不禁疑惑，我挨了这么多针，到头来还是这么难受，是不是被骗了，我就说当时像蜻蜓点水一样刺一下，说不准针水压根就没打进去？

还是稍微讲一下这些症状吧，虽然和今天的主题疫苗不怎么相关，毕竟也是亲身经历过的，总不想大家都不明不白地难受。刚刚我们说过，当我们体内的中和抗体水平不足以起到黏膜免疫预防感染作用的时候，新冠作为呼吸道病毒首先攻击的当然就是我们的呼吸道了，因此出现喉咙痛、咽痛、鼻塞一系列呼吸道症状也是很正常的。

那么剩下的症状中，更多的是人体的生理反应机制。人体被病毒感染后会产生很多的细胞因子，「炎症因子风暴」这个词在两三年前也经常出现在报刊上。这是引起当时的重症病人一系列并发症的主要起因，而在 Omicron 中这些细胞因子不足以导致多器官衰竭，但还是会引起一些症状。

比如发热，就是在这些细胞因子介导下，下丘脑的体温调定点上移。这是个很复杂的机制，简单来说，下丘脑的这个体温调定机构会告诉我们的身体应该维持在这个温度（调定点）。既然现在调定点升高了，那我们就会觉得身体变冷了，于是产生了畏寒，接着就会通过颤抖来增加产热，使体温上升到调定点，因此大家在感染之初会经历怕冷、寒战、发烧的过程。

其他的一些细胞因子则会导致头痛、肌肉关节痛等，这里不再赘述。总而言之，这些症状都属于感染后的自然反应，并不能说明疫苗没用。相反，正因为疫苗起了作用，我们才没有经历更痛苦的病程，且在感染几天后症状得以减轻，是先前接种疫苗模拟的初次免疫，于是真正感染时触发二次免疫应答，产生足够的中和抗体和 T 细胞，保护我们的身体的同时把病毒赶出去。

「不打岂不是更难受」不是一个自我安慰的笑话。对于年轻人而言，Omicron 的致病力已经大不如前，即使真的一针未打，也确实存在硬扛过去的可能；但对于身负基础疾病的老人而言，若缺少疫苗的保护，无疑会直面死亡的风险。

为了保持较高的保护力，应在最后一次感染的 6 个月后接种加强针。

2023 年的今天与过去面对新冠的几年都不同，我们不但大多数人通过打过疫苗获得一定的抵抗力，而且有相当一部份人在最近的一波高峰中结结实实地和 Omicron 打了一波硬仗，痊愈之后也就获得了相应的保护力。

因此，我们大多数人现在正处于称为混合免疫（hybrid immunity）的免疫状态。无论是病毒感染、疫苗接种，还是混合免疫，都可以诱导正常的人体产生细胞免疫应答和体液免疫应答，起到预防后续感染、降低重症发生的效果。和我们关注疫苗的效力和持续时间一样，自然感染后免疫和混合免疫产生的抵抗力高低、持续水平多长也是备受关注的问题。

前不久 Lancet Infections Diseases 发表了一项由 WHO 主导的研究，分析了既往感染和混合免疫对预防 Omicron 感染及重症的保护力。研究表明：

• 单纯的既往感染和混合免疫都提供比只接种疫苗提供更强的保护力
• 单纯的既往感染（未曾接种疫苗）在感染 12 个月后，对预防重症或住院的保护力为 74.6%，对预防感染的保护力为 24.7%
• 完成了全程接种（接种灭活疫苗 2 剂次、腺病毒载体疫苗 2 剂次、*蛋白疫苗 3 剂次）的混合感染者，在打完最后一针或感染后的第 12 个月，对预防重症或住院的保护力高达 97.4%，对预防感染的保护力为 41.8%

对比看出，混合免疫可以带来目前来说最高的保护力和持久性，尤其是在预防重症的保护力上，远高于单纯的感染后免疫力。

此外，研究还指出，对于既往感染过新冠而未接种过疫苗的人，或者在接种过疫苗之后出现突破性感染的人，后者也就是在上一波高峰中感染的我们，与从未感染过的人相比，对接种疫苗和加强针的需求有所不同。这里引用了另外一项研究的结果，共同结论是，对于曾经感染过并接种过全程接种的人来说，后续的疫苗接种推迟到最后一针或最后一次感染的 6 个月后，依然可以保持对重症的高保护水平。

也就是说，阳过了，就得了个高抵抗力的 buff，而且在康复的 6 个月内都很强，为了继续保持这个高抗性 buff，那就在 6 个月后再打一针吧。

那可能又有人要问：既然混合免疫的保护力更强，那我 6 个月后再挨一次到时候的新毒株，岂不是上了更强的 buff？

且不论打一针要比挨一次新冠来得安全，在理想状态下，混合免疫从来都不是抵御病毒的最优解，更不用说会鼓励大家去主动感染。每一次的感染高峰，都是对整个社会发起的挑战，医疗资源、经济发展都会受到冲击，更不用说病毒对于高危人群而言仍然是个严重的威胁。混合免疫只是在我们和新冠共存的当下的真实状态，它的真实意义是提示应该如何调整防疫的方针。

希望上面对大家最关心的几个问题作出的解答，可以减轻各位对疫苗的疑惑和质疑，认识到在可预见的未来一段仍要与新冠共存的时间里，我们需要继续选择疫苗作为抵抗新冠的有力武器。事实上，疫苗也是控制新冠最经济有效的手段。那么接下来，我们就来聊聊在过去两年内完成了新冠疫苗全程接种（指两针的灭活或一针腺病毒）之后，2023 年该怎么打疫苗来加强免疫。（不过其实很多人都已经接种了「吸入式 Omicron 单价活病毒疫苗」作为加强免疫接种就是了。）

这个问题其实包含了几个部分：加强针选择什么疫苗，接种的程序如何，要怎么预约接种。

首先我们要知道一些现状，中国疾病预防控制中心公布的数据显示，除在开头提到的全国范围内已经接种了 34.90 亿剂次外，在全国人群中有 92.9% 的人打过一针，有 90.6% 完成了基础免疫全程接种。而在这些疫苗中，大部份来自科兴和国药，都是由我国自主研发和生产的。

关于国产疫苗是否有效及安全的问题，在过去两年里已有多方的研究表明国产的两款疫苗都能提供有效的保护力，在这里不再赘述，感兴趣的读者可以自行阅读 NPR（National Public Radio）发表于 2022 年 12 月 30 日的一篇名为「China's COVID vaccines: Do the jabs do the job?」的文章，其官方中文版《NPR 事实核查：中国国产新冠疫苗有效性究竟如何？》发布于 1 周后的 2023 年 1 月 6 日，文章对主流的谣言进行了严谨的 fact check，也确实建议有关部门应该在这方面做更多的工作，以确保疫苗的推广。

让我们回到怎么打疫苗这件事情上，先来看看我们都有哪些疫苗可以选。

目前国内已经获批的新冠疫苗种类有很多，包括灭活疫苗、病毒载体疫苗和*蛋白疫苗等，而在境外港澳地区以及其他国家则有如大家耳熟能详的辉瑞 mRNA 疫苗等，其中灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和*新冠病毒疫苗这三种在一年多前的科普中已经举过例子来讲解各自的原理了，为了方便对比理解，就也放在这里：

• 腺病毒载体疫苗（打一针）相当于把一个没有战斗力的菜鸡（即「腺病毒」）伪装成真的坏人来给保安辨认，在与「假坏人」搏斗的同时，保安也就记住了真坏人的特征。
• 灭活疫苗（打两针）相当于把坏人的尸体拿来给保安辨认。只要后来的坏人长得和尸体差不多，保安都能把他们拒之门外。而用以提高免疫原性的氢氧化铝佐剂可以理解为把坏人的特征暴露得更明显一点，方便加强保安记忆力。
• 至于*新冠病毒疫苗（CHO 细胞），则是将坏人解构，只将他身上能破坏屋子的部分带给保安辨认（实际提取的是病毒的纯化蛋白质结构，此类物质可以激发身体的免疫反应）。

这两年里国产疫苗也一直在发展，除了最初的国药外，许多知名生物公司都已入场，大大丰富了可选择的针剂，比如光是*蛋白疫苗就有智飞、丽珠、三叶草、神州等好几种。各家厂商生产的疫苗区别主要在于所使用的抗原成分、佐剂以及工艺特色的不同，原理都大同小异。

这些疫苗都是经过了严格的临床试验才获批投入使用，都能提供很好的防重症保护力和部分的预防感染效力，但由于所使用的抗原仍是来自原始毒株，因此无一例外地对 Omicron 等的加强效力较弱。这也是我认为在 12 月的感染高峰时流传甚广的「打某某疫苗的人不会阳/症状很轻」属于无稽之谈的主要原因，更多的只是个体差别，和身边统计学。

并不打算在这里列举各家厂商的临床数据来比出高下，工作量与意义不成正比，有兴趣的读者可以深入发掘一下，推荐@庄时利和 庄医生的微博，会对公布的一些临床数据作分析和讲解，全面读懂有一定的门槛。

我更想聊聊的是在去年 10 月前后开始投入使用的雾化吸入/鼻喷疫苗。其中雾化吸入疫苗以康希诺为代表，在去年 10 月 26 日上海首先启用；鼻喷疫苗则以万泰为代表，在去年 12 月 5 日经药监局紧急授权启用。

不知道你是否曾经有过这样的疑问：针是打在手上的，它是怎么保护我们的上呼吸道和肺这些器官的呢？

如果有，那么恭喜你，你和研发疫苗的专家想到一块去了，所以就有了我们现在看到的新疫苗。

新疫苗？旧疫苗？

虽说小标题是「新」疫苗，但实际上并不算新，雾化吸入疫苗的全名为吸入用*新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒）*

*这是我在微信疫苗预约平台找到的名字，但没有找到鼻喷疫苗，可能是与所在地区有关。

全球首款吸入式新冠疫苗将会在健博会现场向公众展示

这个「腺病毒」是不是有点眼熟，是的，它也是一种腺病毒载体疫苗，疫苗颗粒的本质和我们之前所说的「打一针疫苗」一样，都是装成新冠的不具有致病力的假病毒。不过在此之前所有的新冠病毒疫苗都是肌肉注射的的，可以说由它开创了新冠疫苗无痛时代，因此称它为新疫苗也不算过分。

吸入式疫苗的优势

打针简单直接，但有一个天然的缺点，就是没能直接诱导黏膜免疫。我们已经知道，黏膜免疫对预防新冠这样的呼吸道病毒感染十分重要，然而通过肌肉注射后诱导免疫反应产生抗体，还要等抗体在鼻咽部黏膜处富集到足够预防感染的水平，更不用说黏膜免疫的抗体和肌肉注射后产生体液免疫的抗体并不是同一种抗体，前者属于分泌型的 IgA，后者主要是 IgG。（核酸、抗原、抗体检测，三种新冠检测方式有何差别？一文中有相关介绍）

雾化吸入疫苗和鼻喷疫苗就有这个先天优势：

• 雾化吸入式疫苗：采用雾化器将疫苗雾化成小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发免疫应答。
• 鼻喷式疫苗：通过冻干粉剂复溶成液体后通过鼻腔喷雾给药，在鼻部轻喷一下完成接种。

不难看出，两种疫苗都是让药剂通过鼻黏膜吸收进入体内的，这样的接种方式模拟了正常感染的过程，因此能有效地诱导鼻黏膜处的免疫反应，形成黏膜免疫，因此理论上的预防感染保护力也更好。尽管如此，还是不能掉以轻心，毕竟从本质上来说这还是腺病毒疫苗，也就躲不过那个共同问题——对后期的变种病毒的预防感染保护力一般。

同时，所诱导的全身体液免疫和细胞免疫水平也不俗于肌注疫苗，甚至拥有更高水平的中和抗体且能维持更久。

肌肉注射与吸入混合接种可显著提高中和抗体水平

不良反应？

至于不良反应方面，也许会有人担忧直接吸入疫苗，在呼吸道产生免疫反应会导致更严重一点的呼吸道症状，至少目前的研究没有明确有这方面的问题。但好消息是，因为不用打针了，那么由打针所引起的一些可能相关的不良反应如手臂酸痛甚至国外报导过的血栓风险等就大大降低了。

总结一下吸入式疫苗的特点：

• 无痛；
• 体液免疫和细胞免疫不差于肌肉注射疫苗；
• 能诱导更强的黏膜免疫，理论上有更好的预防感染效果。

还是需要强调，我们所说的更好预防效果只是相对于肌注疫苗而言的，是由接种方式决定，本质上它还是属于腺病毒疫苗，是利用提取自原始毒株的抗原与腺病毒一起伪装成新冠病毒的假病毒/替代病毒。

除了灭活疫苗、*病毒疫苗、腺病毒载体疫苗外，大家谈论得最多的就是莫德纳（Moderna）疫苗、辉瑞疫苗、复必泰疫苗、BNT（BioNTech）疫苗了——事实上它们都是 mRNA 疫苗，其中后三者其实是同一款。

一直有人选择在国内接种国产疫苗的同时，赴澳门、新加坡等地自费接种上述 mRNA 疫苗加强免疫。如今出境门槛逐渐放宽，适逢 2 月 2 日深圳卫健委发文宣布：正式上线开放预约内地居民赴港接种复必泰二价疫苗名额，估计复必泰等 mRNA 疫苗也会进入不少人的加强针考虑范围内，下面我们以辉瑞/复必泰疫苗为例，说说 mRNA 疫苗。

我们前面说了这么多，就是要大家知道：疫苗是实实在在地把抗原蛋白带进了我们体内，让我们的免疫系统能以此作为特征记住真病毒，从而在真的新冠病毒入侵时能有的放矢。

但是无论是哪一种疫苗，所携带的抗原都是真实来自病毒的，是在培养细胞里一比一批量生产的，一方面这些抗原蛋白和病毒本身的抗原蛋白是一样的，理论上依然存在感染风险（很低很低）；另一方面制作这些疫苗所耗费的人力物力都很大。

就以我们最熟悉的灭活疫苗为例，要把完整的病毒颗粒灭活之后做成疫苗针剂，那当然就需要先培养出足够的病毒，然后把他们全部*掉，才能做成疫苗。

但 mRNA 疫苗不同，它不需要做出蛋白，也就更不需要培养整个病毒，它是以病毒的遗传物质 mRNA 作为抗原的，在这一点上就和其他的疫苗有本质区别。因此，制作 mRNA 疫苗的生产难度也就比其他疫苗要低得多。

那它凭什么不需要抗原蛋白就能激发我们的免疫系统，不是说只有抗原蛋白诱发的免疫应答产生的抗体、T 细胞什么的才能保护我们吗？

没错！mRNA 疫苗把制作抗原蛋白的过程转移到了我们体内。还是中学生物课内容：我们的身体要制作蛋白质，本就需要从 DNA 转录出 mRNA，然后才翻译出肽链再组成蛋白质。

也就是说 mRNA 疫苗相当于直接用我们的细胞「工厂」，制作出了具有免疫原性的类抗原蛋白，而其他的疫苗则是把抗原蛋白从外界带到我们的身体里。

而从制作工艺上来说，每次有新的变种病毒出现的话，灭活疫苗若要针对新的变异株制造疫苗，就需要从头开始提取并培养新的病毒颗粒，再灭活制成疫苗，耗时耗力较多，所以我们看到现在可用的灭活疫苗大多还是原始毒株（Alpha），而不是新的 Omicron。mRNA 疫苗就没有这个问题，只需要设计好相应的 mRNA 序列，生产线就可以生产出针对新变种的 mRNA 疫苗，反应更快，且产能可观。

比如 2022 年 12 月 20 日起正式注册为中国香港药品/制品（生物制品）用于加强接种的复必泰 mRNA 二价疫苗，除了含有编码原始毒株的抗原蛋白 mRNA 序列外，还包含了 Omicron BA.4/BA.5 变异株（目前的主要变异株）的序列，理论上比以往的疫苗对目前流行的变异毒株更有针对性，保护性更强。

需要注意的是，这里说的是针对变异毒株制作的疫苗会对相应毒株保护力更强，并不是可能在营销号等会看到的笼统表述如「复必泰mRNA比科兴灭活好」，后者是不严谨且不负责的表述。

严格来说，目前香港等地提供的复必泰二价疫苗（原始毒株 Omicron BA.4/5）也是在完成基础免疫程序的人打的、针对当下流行毒株的加强针。

而关于两种疫苗的效力，香港大学就发表过一项研究，评估在 Omicron 期间两种疫苗的相应剂次及保护力，结果与先前的许多研究结果一致，皆指出：无论是科兴还是复必泰，在完成全程接种之后都可以提供的足够高的保护力。