2005年的《狂雪》，于毅倾情投入，以艺术的方式共同纪念抗日女英雄赵一曼。
2008年的《马路天使》，于毅饰演男一号陈少平，再度用稳定、细腻的歌声传递情感。
2009年于毅再度发力，主演百老汇经典音乐剧作品《I Love You》。
也直接把自己送上美国百老汇的舞台，与世界级音乐剧大师交流合作，梦想的圆弧放射出更亮眼的光芒。
于毅曾激动地表白：
“音乐剧永远可以使我热泪盈眶、彻夜难眠，不管多大年纪，我都会用自己的方式，在舞台上发出自己的光。”
而看似在娱乐圈不红的于毅，已经在音乐剧这个更为纯粹的艺术圈子里红得发紫。
5、
2020年因为《灵魂摆渡》系列的大火，音乐剧版本的《灵魂摆渡之永生》应运而生。
阔别舞台已久的于毅激动万分：
“一说到音乐剧，我都可以热血沸腾。这十年，我始终没有离开！”
首演那天，于毅身披黑斗篷，当“赵吏”和他的两个小伙伴夏冬青、王小亚登场，“444便利店”重新开张，观众直呼：爷青回！
但谁也不知道，在此之前，于毅刚刚参加了《故事里的中国》，扮演《英雄儿女》中的英雄王成。
八分钟的战争戏，拍了三遍，于毅把嗓子喊到水肿。
于毅一度为此焦虑担忧，但好在经过治疗调养，嗓子终于恢复，于毅又像没事人一样宣言：
“我的嗓子和于毅，为赵吏准备好了”。
为了这一场“准备”，于毅走过了十年的路程。
从一招一式的动人，刚柔并济引人遐想的演唱，再到《时间的一瞬》，于毅将赵吏内心的独白，以富有美感与情感的旋律，呈现了出来。
“神仙向往着凡人的人生，尽管活了上千年却没有灵魂，竟没有一滴带着咸味儿的眼泪”，直戳“永生”主题之下的孤独和无奈。
