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恩诺沙星，又名乙基环丙氟哌酸或乙基环丙沙星，该药由德国拜尔公司研制，1987年在新西兰首次上市，我国于1993年成功研制生产，为动物专用第三代氟喹诺酮类药物，主要抑制DNA旋转酶，使细菌DNA不能正常复制，从而起到抑制细菌的作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，尤其是对革兰氏阴性菌作用更强。大量研究结果证实：恩诺沙星具有高度的抗菌活性，对嗜水气单胞菌、荧光假单胞菌、弧菌、链球菌、黄杆菌、巴德氏菌、爱德华氏菌等水生动物的病原菌都表现出较强的抗菌作用。因此，恩诺沙星具有抗菌谱广、抗菌力强、作用迅速、体内分布广泛及与其他抗生素之间无交叉耐药性等特点，作为动物专用抗菌药物广泛应用于水产养殖生产中。
恩诺沙星在鲶鱼、虾、鲑鱼、鲤鱼和中华绒螯蟹等各种水生动物的组织残留和毒性试验结果表明，恩诺沙星在水产动物中使用是安全的。如对鲤鱼投喂不同剂量恩诺沙星后，鲤鱼酯酶同工酶电泳分析和血清的一些生理生化指标分析，结果表明：恩诺沙星可使鲤鱼酯酶同工酶的活性升高，鱼血清总蛋白、白蛋白与球蛋白之比均下降，谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、无机磷、非蛋白氮、肌酐呈上升趋势。可见，恩诺沙星对鱼体的组织酯酶同工酶和血液指标的影响都比较小，对机体损伤程度较小。虽然从鱼、虾、蟹等水生动物体内的残留测定结果表明：按常规使用剂量(5～50毫克/千克体重)使用时，恩诺沙星不滞留于动物组织，但有资料表明：恩诺沙星的代谢比普通抗生素更为复杂。体内代谢存在种间差异，其体内代谢的主要途径为在肝脏中被代谢成环丙沙星，其他代谢途径有：恩诺沙星的N-去烃、呱嗦环对位氮与葡萄糖醛酸结合，或呱嗦环打开等，并主要通过肾脏、其次通过胆汁排出体外。因此，大剂量应用时有一定的蓄积性，主要表现为肝肾毒性，其使用剂量的大小与肾脏受损害程度直接相关。恩诺沙星的副作用主要为：容易引起幼年动物关节和软骨损伤，大量药物还可能造成消化系统、泌尿系统甚至神经系统的损害。鉴于该药对人体的危害，世界上许多国家，如日本、美国、欧盟等对进口水产品中恩诺沙星的最高残留量都有严格的控制。尤其是日本，其允许的鱼、贝类水产品的最大残留量标准一律为10毫克/千克，远高于我国的动物性食品中100毫克/千克的标准。
国际上，恩诺沙星广泛用于所有食用动物(兽、禽、水产等)。如欧、美等国明文规定可以用于所有食用动物；英国中央科学实验室明确说明，恩诺沙星在欧盟是准用药。在日本恩诺沙星也未列入禁用药中，根据其2002年4月18日公布的《关于水产用药品的使用》，其规定的可使用药中无恩诺沙星，不可使用药中也无恩诺沙星。
但是该药在水产上的使用历史不长，特别是在我国水产养殖业中，该药的广泛使用在上世纪90年代之后，由于缺乏恩诺沙星在水产动物体内的药代动力学、中长期残留参数，因此在水产养殖生产中使用时，更多的是参照兽药上或冷水性鱼的使用规范，在使用方法、使用剂量上存在诸多不合理的地方，更不能制定安全、有效的休药期，因此，我国试行的水产用兽药恩诺沙星粉中对休药期的规定只能按500度日计。
制定科学、合理的用药规范，既可提高药效，节约生产成本，防止耐药菌株的产生，同时也可有效地控制药物残留。可喜的是经过水产工作者的努力，恩诺沙星在水生动物体内的药动学和药效学研究取得了不少的成果，为水产上合理用药包括给药方式、给药剂量、休药期制定等提供了丰富理论与实际依据。
一、恩诺沙星的药效学研究
任何一种药物的合理给药方案都应该是建立在药动学研究和药效学研究的基础上。恩诺沙星对水产养殖动物上的大多数病原菌都有抗菌活性，如张雅斌等用恩诺沙星对5种淡水养殖鱼类常见病、多发性致病菌进行抑菌试验，获得了恩诺沙星对细菌出血性败血病、打印病、赤皮病、烂鳃病、肠炎病致病菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为0.02、0.04、0.63、0.31、0.04毫克/升；杨雨辉等测定了恩诺沙星对嗜水气单胞菌的MIC与MBC值为0.0125毫克/升和0.05毫克/升；樊海平等测定盐酸恩诺沙星对嗜水气单胞菌和温和气单胞菌的MIC与MBC值，均为0.0488毫克/升，且作用效果优于盐酸环丙沙星。
而国外的研究结果也表明，恩诺沙星对水产动物的病原菌有良好的抑*能力。Roque等从墨西哥西北部养殖的南美白对虾群体分离了144株弧菌，并进行了15种抗生素包括恩诺沙星、氟甲砜霉素、土霉素等的敏感性实验。结果表明，所分离的144株弧菌中只有3株对恩诺沙星不敏感。恩诺沙星对余下141株菌的平均最小抑菌浓度MIC为0.45毫克/升。Bowser等通过体外试验表明，恩诺沙星对鱼类大多数病原菌的MIC约为0.16毫克/升，对最敏感的耶尔森氏菌的MIC约为0.005毫克/升，对不敏感的链球菌的MIC为0.25～0.45毫克/升。
根据恩诺沙星的体外抑菌试验，恩诺沙星对敏感的病原微生物的最小抑菌浓度小于0.1毫克/升，如气单胞菌等，但对弧菌、链球菌等病原微生物的最小抑菌浓度约为0.2～0.63毫克/升。
二、恩诺沙星的合理用药
国内外已有恩诺沙星在虹鳟、海鲈、大红鼻子椎鲸、鲤鱼、中国对虾、眼斑拟石首鱼、吉富罗非鱼、罗氏沼虾、菲律宾蛤仔、日本鳗、鲈鱼、中华绒螯蟹等水产动物体内的药物代谢动力学和残留研究的报道。如Stofregen以每天5微克/克体重的剂量给药，小虹鳟鱼的平均恒定血药浓度达到链球菌(鱼类中对恩诺沙星最不敏感的病原菌)最小*菌浓度的4.5倍。方星星等每天以剂量为50微克/克(鱼体重)的恩诺沙星分别给中国对虾投喂药饵，周期为7天，中国对虾体内恩诺沙星最高含量为(1.68±0.41)毫克/千克。
根据抗菌药物有效血药浓度维持在MIC的4～8倍、且不对机体产生毒害作用的评价标准，对大多数病原菌而言，恩诺沙星血液中的浓度维持在1毫克/升是有效的治疗浓度，而根据徐维海、何平、杨先乐等人给出的药代动力学参数可以计算出，单剂量给药后，血液中维持1毫克/升药物浓度的时间：中国对虾为13.4小时、青鱼为30.8小时、中华绒螯蟹为16.57小时。由此我们可以推断出恩诺沙星在给药方式上可以采用肌肉注射和口服给药，虽然肌肉注射的效果要比口服的要好，但是考虑到生产的实际情况还是建议以口服为主。
给药剂量大小的确定主要依据血药浓度，多剂量给药时的平均稳态血药浓度；吸收相和消除相半衰期、累积系数及有效浓度的维持时间，病原菌对恩诺沙星的敏感性等。因此，恩诺沙星的合理给药方法应该是：虾、蟹等甲壳动物，对气单胞菌等引起的细菌性疾病，每千克体重5 ～10毫克，每日给药2次，连用5～7天；对弧菌等引起的细菌性疾病，每千克体重10～20毫克，每日2次，连用5～7天。鱼类，对气单胞菌等引起的细菌性疾病，每千克体重10～15毫克，每日1次，连用5～7天；对弧菌、荧光假单胞菌、黄杆菌等引起的细菌性疾病，每千克体重15～20毫克，每日1次，连用5～7天。
三、恩诺沙星的休药期
休药期是指食用组织中的残留低于组织中允许的最大残留限量的时间。欧盟规定恩诺沙星最大残留限量(MRL)在猪、牛、家禽的肾脏、肝脏、肌肉均为0.3微克/克；我国规定无公害禽肉及副产品中恩诺沙星、环丙沙星的最高残留限量不高于0.10微克/克。水产用兽药的休药期以度日表示，即是水温(度)和时间(天)的乘积。药物在水产动物体内的残留量与残留时间与用药时的水温、剂量、靶动物的性别、给药剂量有关。如(25±1)℃条件下，罗氏沼虾以10毫克/千克剂量肌肉注射恩诺沙星后，药物在血液、肝脏、肌肉中的消除半衰期达到69.315小时、70.732小时、69.315小时，同样剂量在(27±2)℃的水温条件下，中国对虾肌肉注射后在肌肉、血液、肝胰腺中的消除半衰期分别为19.70小时、7.03小时、52.03小时，可以推测恩诺沙星在水产动物体内的残留时间比较长，残留研究也验证了这一点。
由于恩诺沙星的主要代谢产物是环丙沙星，因此恩诺沙星休药期的制定必须考虑环丙沙星的残留，徐维海等通过模拟养殖实际，在(27±2)℃条件下，每天以剂量为50微克/克(鱼体重)的恩诺沙星分别给吉富罗非鱼、中国对虾投喂药饵，周期为7天，组织中恩诺沙星和环丙沙星残留要达到标准，在吉富罗非鱼休药期为22天(550～638度日)，中国对虾为12天(300～348度日)，而吴皓等在26～28℃及18～22℃水温下，以50毫克/千克环丙沙星的剂量对鳗鲡进行灌胃给药，结果在26～28℃水温下用药的鳗鲡，其上市前环丙沙星的停药期应不少于9天(234～252度日)，而在18～22℃水温下用药的鳗鲡，其停药期应不少于21天(378～462度日)。但按10～20毫克/千克恩诺沙星在鲤鱼、中国对虾、青鱼等水产动物体内的药代动力学参数计算，在25～28℃水温条件下，恩诺沙星和环丙沙星在体内残留时间约为7～9天(175～252度日)。因此，我们建议恩诺沙星使用后的休药期为：鱼类为400度日，虾蟹等甲壳动物为300度日。
作者：
宁波大学生命科学院 何 平
江省淡水水产研究所 尹文林 沈锦玉
来源：
科学养鱼2008.12
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