作者：周美玲 耿艳华 周林 吴千叶 王新
单位：浙江中医药大学附属中西医结合医院 浙江大学医学院附属杭州市胸科医院 杭州市红十字会医院病理科；浙江中医药大学附属中西医结合医院 浙江大学医学院附属杭州市胸科医院 杭州市红十字会医院普外科；浙江中医药大学第二临床医学院
引用本文:周美玲, 耿艳华, 周林, 等. 淋巴结结核与特殊类型淋巴瘤并存一例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(11) : 983-985. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210414-00251.
摘要
本文报道淋巴结结核与特殊类型淋巴瘤并存者1例。患者女，72岁，入院前3个月体检发现左颈部淋巴结肿大，经我院确诊结核并予规范抗结核治疗1个月后，仍有持续高热。住院期间颈部淋巴结穿刺组织病理提示结核，并可能与淋巴瘤并存。这个结论通过不同区域淋巴结活检得以证实，且为特殊类型淋巴瘤。
正文
患者女，72岁，主因“发现左颈部淋巴结肿大3个月，畏寒发热近2个月”于2021年2月9日入院。患者入院前3个月体检发现左颈部淋巴结肿大，约山核桃大小，无局部疼痛、畏寒发热、咳嗽咳痰，于当地医院就诊，未予处理。入院前2个月患者无明显诱因出现畏寒发热，体温最高38.9 ℃，有盗汗。于2021年1月23日再次于外院就诊，查肺CT示两肺弥漫结节，两肺门淋巴结钙化，考虑血行播散型肺结核；1月25日T-SPOT阳性；1月29日行气管镜检查，痰及灌洗液抗酸杆菌阴性。2月9日就诊于我院结核科，体格检查：意识清晰，精神可，右颈部未扪及明显肿大淋巴结，左颈部胸锁乳突肌周围明显肿胀，范围约10 cm×8 cm，张力增高，局部略红肿，未扪及明显波动感，无破溃渗液。腹平软，下腹正中可见纵行手术瘢痕，约15 cm，愈合良好。其余检查无殊。患者患2型糖尿病10余年；10年前曾行直肠腺癌根治术，6年前行乙状结肠管状腺瘤摘除术。父亲生前有肺结核病史。
入院后予诊断性抗结核治疗。2月22日颈部淋巴结B超示双侧颈部淋巴结肿大，左侧伴钙化、液化；左锁骨上窝淋巴结肿大，考虑结核；并于B超引导下行左颈部淋巴结穿刺活检术。病理结果：慢性肉芽肿性淋巴结炎伴坏死，局灶见少量单一挤压异型的淋巴样细胞。根据肉芽肿及坏死区抗酸染色及免疫荧光阳性结果，提示淋巴结结核。异型淋巴细胞增生区免疫组化结果：CD20、CD79α、PAX5呈弥漫阳性，CD10、BCL6、CD21呈少部分阳性，Ki67约60%阳性，CD3、CD45RO、CD23阴性，免疫组化结果显示B淋巴细胞呈单克隆性增生，并伴Ki67较高增殖指数，不除外合并B细胞淋巴瘤可能，建议淋巴结完整切除进一步诊断。规范抗结核治疗1个月后，患者仍有持续高热，且出现吞咽疼痛、困难及机体衰竭的急危重症表现，遂于3月11日行左颌下、左锁骨上2横指处淋巴结分别活检，术中左锁骨上见皮下脓液及奶酪样坏死物，B超探查锁骨下静脉汇入处及胸锁乳突肌深面仍有肿大淋巴结，未见坏死，术中未处理。病理结果：（左颌下淋巴结切除标本）单一异型淋巴组织弥漫增生，并浸润周围脂肪组织。免疫组化结果：CD20、CD79α、PAX5、MUM1呈弥漫阳性，CD5、BCL6、BCL2、C-Myc、Ki67均70%阳性；CD10、CD3、CD45RO、CD23、CD21、CyclinD1、CD56、CD138、TdT、TIA1、粒酶B、EBER均阴性。诊断为CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心型，伴BCL2、BCL6、C-MYC三表达。FISH分子病理学结果未显示BCL2、BCL6、MYC基因重排。（左锁骨上2横指处淋巴结）慢性肉芽肿及凝固性坏死组织，抗酸染色及免疫荧光均为阳性，符合淋巴结结核（图1~10）。2月22日及3月11日的两次活检组织均行结核与非结核分枝杆菌DNA与RNA测定，结果显示结核杆菌DNA均呈阳性，结核分枝杆菌RNA由第一次的弱阳性转为第二次的强阳性。
图1 Ⅳ区淋巴结穿刺标本病理结果 HE 低倍放大 肉芽肿合并肿瘤，图左为异型淋巴细胞弥漫增生区，图右为肉芽肿伴少量凝固性坏死
图2Ⅳ区淋巴结穿刺标本病理结果 抗酸染色 油镜高倍放大 可见散在红色杆状结核杆菌（红箭头）
图3Ⅳ区淋巴结穿刺标本病理结果 结核杆菌免疫荧光染色 高倍放大 内见黄色杆状弯曲结核杆菌
图4左锁骨上2横指淋巴结活检病理结果 HE 中倍放大 可见肉芽肿伴凝固性坏死
图5左颌下淋巴结活检病理结果 HE 高倍放大 可见弥漫分布的异型肿瘤细胞
图6左颌下淋巴结活检 EnVision法 低倍放大 肿瘤细胞浸润周围脂肪组织及CD20呈阳性反应
图7左颌下淋巴结活检 EnVision法 高倍放大 肿瘤细胞CD5呈阳性反应
图8左颌下淋巴结活检病理结果 EnVision法 低倍放大 肿瘤细胞BCL2呈阳性反应
图9左颌下淋巴结活检病理结果 EnVision法 高倍放大 肿瘤细胞BCL6呈阳性反应
图10左颌下淋巴结活检病理结果 EnVision法 高倍放大 肿瘤细胞C-MYC呈阳性反应
讨论
对患者两次病理结果分析：第一次淋巴结穿刺标本，镜下显示既有典型的结核肉芽肿伴少量干酪样坏死，又存在小灶单一弥漫增生的异型淋巴细胞区，免疫组化呈单克隆性表达CD20，Ki67增殖指数也偏高，强烈提示淋巴瘤可能，但因穿刺组织局限，肿瘤细胞少，即便高度怀疑B细胞淋巴瘤，尚不足以据此诊断B细胞淋巴瘤组织学亚型，也缺少十足把握确诊此二类病变并存于同一枚淋巴结的罕见情况，需结合临床及相关检查并建议淋巴结完整切除进一步证实。因本例在临床上既有相对典型的结核表现，也有实验室检查的支持及病理的证实，但经过1个月规范抗结核治疗，无明显效果，临床上存在与结核发热不一致的持续高热表现，并且考虑到病理提示有并存淋巴瘤的可能，临床医生最终审慎地切取了2枚具有不同触感与不同影像学表现的不同区域淋巴结送病理。我们观察到左锁骨上2横指处淋巴结具有典型结核病理表现，抗酸染色及免疫荧光也均呈阳性；而左颌下淋巴结则表现为弥漫一致的异型淋巴细胞，伴周围脂肪组织浸润，免疫组化单克隆表达B淋巴细胞。更有意义的是，肿瘤细胞不仅具有弥漫大B细胞淋巴瘤的典型免疫表型，尚弥漫表达CD5，BCL2、BCL6、C-MYC也均呈阳性表达。综合分析两次病理结果，第一次穿刺组织即提示可能存在结核与淋巴瘤并存，这个结论通过第二次不同区域淋巴结活检得以证实。
有文献报道，淋巴瘤患者中结核的发生率为0.9%~13.2%，恶性淋巴瘤患者中粟粒性结核的发生率是普通人群的35倍［1, 2］。肺外结核中以淋巴结结核最常见，尤以颈部淋巴结结核居多，约占肺外结核发病率的1/3。而本例则既有血行播散型肺结核，又有颈部淋巴结结核。结核病可激活细胞介导的免疫缺陷，这可能是导致淋巴瘤患者中结核病发病率明显高于一般人群的原因［3］。有学者研究发现，既往有结核病病史特别是严重感染的患者，患非霍奇金淋巴瘤的风险明显增加［4, 5］。Audebert等［3］认为，在怀疑或确诊为淋巴结结核的情况下，是需要除外淋巴瘤可能的。尽管两者并存的情况并不多见，但淋巴瘤是免疫系统相关的恶性肿瘤，其发病与慢性感染及免疫缺陷相关，并严重影响患者预后。同时，如患有淋巴结结核时，长期应用抗结核药物可抑制体内中性粒细胞的*伤功能，导致免疫功能下降，这可能是诱发淋巴瘤的危险因素之一［6］。淋巴瘤和结核病可同时存在于同一患者，但两种病变同时存在于同一个淋巴结内实属罕见［7］。本例患者10年前曾患有直肠腺癌，其父亲生前也曾患有肺结核。因此我们推测患者既往可能存在隐性感染、抑或因机体的遗传易感性，存在机体免疫机能减低，以致相继患上了直肠腺癌和淋巴瘤两种恶性肿瘤，但缺乏患者以往的相关检查和病史资料。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤中最具复杂性和异质性的淋巴瘤之一，亚型多达10余种。Hans分类法根据CD10、BCL6和MUM1的表达将DLBCL分为生发中心型和非生发中心型。DLBCL常有淋巴结外扩展，40%以上DLBCL病例表现为结外部位。显微镜下，淋巴结受累方式按照定义应为弥漫性，但其可完全或部分弥漫性生长，有时可伴硬化，核分裂象多，还可有星空现象。免疫表型方面，DLBCL广泛表达B细胞系标记物，最重要的是CD20，对免疫球蛋白也可有不同程度表达。滤泡中心标记物CD10、BCL6分别在30%~60%和60%~90%的病例中表达。约50%病例表达BCL2蛋白，少数表达CD30。有研究证实，CD5在DLBCL中表达率仅为5%~10%［8］。Ki67染色常呈现较高增殖指数，通常40%~90%，部分可达100%。分子遗传学方面，20%~30% DLBCL显示有BCL2基因重排，30%以上病例出现包括BCL6基因在内的3q27区域异常。另外，高达10%的DLBCL可发生MYC基因的重排，MYC断裂配体中60%为IG基因，40%为非IG基因［9］。
CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（CD5 DLBCL）是DLBCL里的少见亚型，由Matolcsy等［10］首次报道。Xu-Monette等［11］发现原发性CD5 DLBCL可能起源于生发中心前细胞、记忆或向浆细胞分化，但不经过生发中心反应的细胞。本例不表达生发中心细胞标记CD10，也印证了这一说法。原发性CD5 DLBCL临床表现为高度侵袭性，发现时常常临床分期较晚，骨髓和中枢系统等结外侵犯比例高，对R-CHOP方案治疗反应也差于CD5阴性者［12, 13］。包含利妥昔单抗在内的联合化疗以及挽救性自体或异体移植仍不能显著改善预后，总体治疗预后差［11-14］。但最近有研究显示，对于CD5 DLBCL，表达C-MYC患者预后较差，而表达BCL6者预后较好，BCL2则对预后无明显差异［15］。本例C-MYC与BCL6均为高表达，似乎显示了一个相对矛盾的预后。追踪患者在确诊并及时调整治疗方案后病情已得到良好控制，至截稿前病情稳定。
本例淋巴结结核与少见特殊类型淋巴瘤并存，而且同时出现在同一枚淋巴结，临床症状、体征重叠，影像学检查相似度高，难以鉴别。因此，组织病理学检查就尤为重要。本病例诊治过程提示我们：当临床及辅助检查诊断为肺及淋巴结结核，但出现抗结核治疗无效且伴有常理不可解释的特殊体征，如持续高热时，就需要临床医生引起足够的重视并及时转换思路，排除非单一结核可能，即是否伴发肿瘤或其他未知疾病，并应尽快完善相关检查，特别是及时补充相关病理检查，以免漏、误诊，耽误病情，一经确诊立即展开积极治疗。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
