结构蛋白可与DNA结合，是非专一性DNA-蛋白质交互作用的常见例子。染色体中的结构蛋白与DNA组合成复合物，使DNA组织成紧密结实的染色质构造。对真核生物来说，染色质是由脱DNA与一种称为组织蛋白的小型碱性蛋白质所组合而成；而原核生物体内的此种结构，则掺杂了多种类型的蛋白质。
DNA可在组织蛋白的表面上附着并缠绕整整两圈，以形成一种称为核小体的盘状复合物。组织蛋白里的碱性残基，与DNA的酸性糖磷酸骨架之间可形成离子键，使两者发生非专一性交互作用，也使复合物中的碱基序列相互分离。
在碱性氨基酸残基上所发生的化学修饰有甲基化、磷酸化与乙酰化等，这些化学作用可使DNA与组织蛋白之间的作用强度发生变化，进而使DNA与转录因子接触的难易度改变，影响转录作用的速率。其他位于染色体内的非专一性DNA结合蛋白，还包括一种能优先与DNA结合，并使其扭曲的高移动性群蛋白。这类蛋白质可以改变核小体的排列方式，产生更复杂的染色质结构。
DNA结合蛋白中有一种专门与单链DNA结合的类型，称为单链DNA结合蛋白。人类的复制蛋白A是此类蛋白中获得较多研究的成员，作用于多数与解开双螺旋有关的过程，包括DNA复制、*以及DNA修复。这类结合蛋白可固定单链DNA，使其变得较为稳定，以避免形成茎环（stem-loop），或是因为核酸酶的作用而水解。
相对而言，其他的蛋白质则只能与特定的DNA序列进行专一性结合。大多数关于此类蛋白质的研究集中于各种可调控转录作用的转录因子。这类蛋白质中的每一种，都能与特定的DNA序列结合，进而活化或抑制位于启动子附近序列的基因转录作用。转录因子有两种作用方式，第一种可以直接或经由其他中介蛋白质的作用，而与负责转录的RNA聚合酶结合，再使聚合酶与启动子结合，并开启转录作用。第二种则与专门修饰组织蛋白的酵素结合于启动子上，使DNA模板与聚合酶发生接触的难度改变。
由于目标DNA可能散布在生物体中的整个基因组中，因此改变一种转录因子的活性可能会影响许多基因的运作。这些转录因子也因此经常成为信号传递过程中的作用目标，也就是作为细胞反映环境改变，或是进行分化和发育时的媒介。具专一性的转录因子会与DNA发生交互作用，使DNA碱基的周围产生许多接触点，让其他蛋白质得以“读取”这些DNA序列。多数的碱基交互作用发生在大凹槽，也就是最容易从外界接触碱基的部位。
