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生物学中有两种基本理论：达尔文的自然选择进化论和细胞理论，即有机体生命由一个或多个细胞（生物学中的原子）组成的观点。此外，所有细胞都是通过细胞分裂，由之前的细胞产生，在这个过程中传递它们基因中的DNA源代码。多细胞生物以报复性的方式适应了这种生活模式，进化成高度多样化的细胞群落的庞大集合，它们以我们无法理解的方式在所有器官中紧密协调，共同构成了一个生物。一个典型的人体包含惊人的30万亿个细胞（数量接近美国的美元债务总额），而构成中枢神经系统的细胞不到2000亿个，不到1%。
19世纪，专注于大脑研究的解剖学家通过微观观察，提供了不同神经元的最早描述，关于这些神经元的研究今天仍在继续：贝茨神经元、浦肯野神经元、梅纳特神经元等。染色剂的发明使其复杂性显而易见。染色剂甚至可以精确地染色细胞的广泛结构——树突，细小的丝状信号接收天线；细胞体，神经元的处理中心；还有轴突，细胞的输出线。
西班牙神经解剖学先驱Santiago Ramón y Cajal的手绘草图为大脑神经元学说的建立做出了很大贡献。他的画作在世界各地的画廊展出，点缀了咖啡桌上的书籍、T恤和第一作者（Koch）“着墨”的左上手臂，揭示了不同细胞类型的独特性质：小脑浦肯野细胞的珊瑚状树突；大脑皮层的锥体细胞；以及附着在眼睛后部的细胞层。
通过如此艰苦的解剖学研究，我们逐渐清晰地了解到，大脑中有许多类型的神经元。每个区域，如视网膜、脊髓、小脑、丘脑和大脑皮层（即大脑的最外层，产生感知、记忆、思想、意识和行动），都有自己专门的细胞类型，所有细胞都在一起和谐地工作。就像任何一个发达经济体一样，都与差异化和一体化有关。
这使得神经系统从根本上不同于集成电子电路的架构。在集成电子电路中，少数专门设计的晶体管类型，排列在包含数百亿个晶体管场的平面结构上，可以实现任何可能的计算。当然，身体和大脑由一个受精卵在一个漫长的、无人监管的过程中自我组装而成，这个过程在子宫里需要9个月，直到20年后的成年才结束，而计算机则是在工业质量控制和质量保证的严格规则下，以静态的最终形式制造而成。
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对所有类型的脑细胞进行详尽的编目，并描述它们的形状、分子成分和输入输出功能，这在学术和临床上都很有意义。许多神经系统疾病可以追溯到特定类型细胞的缺陷和脆弱性。这些疾病包括视网膜失明，如色素性视网膜炎和Leber先天性黑蒙；脊髓性肌萎缩；Dravet综合征(也称为婴儿期严重肌阵挛性癫痫)；额颞叶痴呆；阿尔茨海默症；以及肌萎缩性侧索硬化（也称为卢格赫里希氏病）。正是对细胞清单的需求，促使美国国立卫生研究院领导下的“美国BRAIN计划”于2017年建立了大脑计划细胞普查网络(BICCN)。其目的是确定所有构成哺乳动物大脑的不同类型的细胞。BICCN是美国大学和非营利研究机构的顶尖研究人员之间的一个广泛合作，受多笔大额资金资助，其中三笔由Mike Hawrylycz以及最后两位作者（Lein和Zeng）牵头，他们都来自艾伦脑科学研究所。BICCN和一个名为“人类细胞图谱”的独特国际项目(旨在对构成人体的所有器官中的细胞类型进行分类)基于一项强大的分子技术——单细胞RNA测序，这一技术在生物学领域掀起了风暴。每个细胞的细胞核内都携带遗传信息，这些信息塑造了有机体现在的样子。细胞DNA是它发育成成年形态的蓝图。这是有机体的源代码，持久且冗余。然而，虽然生物体中的细胞通常携带相同的源代码，但视网膜细胞与浦肯野细胞的区别在于该细胞中实际表达或开启的基因不同。活性基因在高度调控的过程中转录成细胞的mRNA，即它的转录组（是的，与构成新冠mRNA疫苗活性的mRNA类型相同）。我们可以将RNA视为在运行时执行的易变代码，这些代码将源代码转换为指令。基于对下一代技术灵敏度的不断改进，单细胞RNA测序（scRNA-Seq）技术能够读取数千个细胞中所有使用的基因的表达谱。这涉及大约两万个蛋白质编码基因和基因组的其他非编码区域，尽管任何给定的细胞只使用这些转录子的一个子集。然后可以使用聚类算法将它们分组为离散类型。scRNA-Seq现在是生物学和医学的黄金标准，适用于大大小小的调查，从新鲜制备的样本到许多物种的冷冻保存组织。测序和分析所用的工具和方法都在不断改进，花费的成本也在不断下降。scRNA-Seq可以与其他检测模式结合，重建树突，或当神经元细胞体（称为轴突）蜿蜒穿过整个大脑时追踪它们的线状延伸路径。还有其他技术记录神经元对电流注入的电反应。总之，这套技术提供了前所未有的、详细和全面的细胞结构和功能视图。大规模的BICCN工作以标准化和系统化的方式在数十万个细胞中进行，这些工作调查了细胞的“地形”，构建了皮质细胞类型的图集，以及它们在三个物种中的差异：小鼠、狨猴（发现于南美洲）和人类。BICCN的第一批成果（共17篇文章）现已在国际科学期刊《自然》（Nature）上同时发表。任何使用专用浏览器和查看器的人都可以使用这些数据和元数据，以进一步加速疗法的研发。这是数百名作者的巨大努力。这些论文的内容，大部分集中在所有哺乳动物中发现的一个高度专业化的区域，称为初级运动皮层或M1。它是一条位于头顶下方、沿左右方向延伸穿过大脑皮层的组织。这个区域代表了由大脑控制的身体各个部分的运动地形图，从脚趾到脚到手，一直到嘴唇和嘴巴。人类初级运动皮层的特征是存在非异常大的细胞，名为Betz细胞（以描述它们的乌克兰解剖学家的名字命名），这些细胞将轴突一直向下传递到脊髓。BICCN计算科学家将各种聚合算法应用到来自M1的细胞中表达的mRNA转录子，来对细胞进行分类，并识别了大约100种不同的细胞类型。也就是说，细胞可以被分类到一百个不同的容器中，每种类型中有不同的基因群。将这些基因群在上述的三个物种中进行比对，就形成了一个统一的分类树，就像我们所熟悉的高中生物教科书中描述物种时那样。底部是这棵树的叶子，45种细胞类型在这三个物种中保守存在。根据共享的mRNA转录子（最终是共享的可执行代码）的数量，M1脑细胞可分为两大类：神经派生细胞和非神经派生细胞。沿着神经分支的下一次分裂将真正的神经元与神经胶质细胞分开。八种神经胶质细胞和非神经细胞类型包括少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，它们都对支持和培育神经元至关重要。根据对目标施加的作用，即增加或减少其兴奋倾向（即激发动作电位），神经元组可以分为13种兴奋性或谷氨酸神经元类型和24种抑制性或γ-氨基丁酸能神经元类型。
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而γ-氨基丁酸能细胞又可以进一步分为六个亚类，分布在整个皮质层的深度，从最表层（第1层）直至底部（第6层）。它们也被称为局部中间神经元，因为它们往往具有有限的空间范围，调节和抑制兴奋性细胞的电活动，这些兴奋性细胞中的大部分是所谓的锥体神经元，将其输出发送到局部邻域以外的区域。同样地，不同的谷氨酸能兴奋性神经元根据它们在皮质层内的位置（即它们的细胞体所在的层（例如，第2层或第5层））以及它们发送信息的位置，进行分离。它们可能会向其他皮质区域、纹状体、丘脑或脊髓（例如巨大的Betz锥体细胞）发送信号。每个细胞的mRNA表达其输出目标区域的编码。分子转录指定了神经解剖学家熟悉的密集术语中的目的地：端脑内和端脑外投射神经元或皮质丘脑投射神经元。这些研究的一个新特点是他们测量了基因表达（使用scRNA-Seq）和细胞包裹物质或染色质的状态。DNA包裹得越紧密，基因就越不可能被转录机制利用——这是使用称为单细胞表观基因组学的技术进行测量的。也许并不奇怪，表观基因组学数据中反映的基因表达和基因调控结构高度一致。前者让我们深入了解哪些基因被开启了，而后者测量每个细胞的染色质状态，更类似于记录细胞的生活史，并最终确定其身份。化学元素周期表由多少天然元素组成？这个问题有一个准确的答案：92（包括核反应的副产物）。但是大脑由多少种脑细胞类型组成？这个问题没有准确答案。鉴于每个细胞都表达数千种不同种类的RNA分子，因此我们总是有可能发现细胞之间越来越细微的区别。底层的高维度地形是缓慢变化的梯度，有时会被突然的不连续性打断，但没有明显的周期性规律。这种情况可能类似于存在多少物种的问题。当然，从某种意义上说，吉娃娃和伯尔尼山犬都属于同一个物种——犬类，但考虑到它们的皮毛、大小和行为，根据所采用的确切指标，这两个品种很可能被视为不同的物种。脑细胞也是如此，这取决于测量转录组的scRNA-seq技术的变体，以及是否使用额外的表观遗传、形态学、功能和其他模式特定标准进行分类并精确设置参数。但无论如何，即使在M1中，也至少有50种细胞类型，整个大脑中可能有几千种类型。虽然任何一种细胞类型中表达的许多确切基因在老鼠、猴子和人这三个物种之间有所不同，但总体相似性令人震惊，其中一些类型在这三个物种中都是一一对应的，即使他们的最后一个共同祖先生活在六千万年前。然而，我们永远不会与老鼠或猴子进行晚餐聊天。正是这些显著的跨物种相似性中的变异造成了差异。这不仅包括大脑中表达基因的微小差异，还包括这些物种的细胞数量的千倍增长。这些基因的调控方式和细胞类型的物种特异性专门化也存在差异。其中一篇《自然》杂志的论文表明，小鼠的皮层上层有三个兴奋性谷氨酸能细胞，而人类有五个。哺乳动物进化出一种强大的机制，即神经元和支持细胞的扩展皮层，这是已知宇宙中最复杂的活性物质，使它们成为脊椎动物中的优势群体。其复杂的分子结构以高度组织化和合理的方式反映了其功能。撰文：Christof Koch，艾伦研究所MindScope和Tiny Blue Dot Foundation的首席科学家。Ed S. Lein，艾伦脑科学研究所的高级研究员，也是华盛顿大学神经外科系的附属教授。曾红奎，艾伦脑科学研究所执行副总裁兼所长，华盛顿大学生物化学系附属教授。翻译：魏书豪
审校：郭晓引进
来源：科学美国人
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