高祖本纪主要讲述了刘邦起于毫末，逐渐成为反秦义军主力，并且先入咸阳。后又与西楚霸王项羽共争天下，并最终取得胜利，建立了大汉王朝。
高祖斩蛇
刘邦少时与项羽一样见到秦始皇的仪仗“喟然太息曰：嗟乎，大丈夫当如此也！”。而后，高祖斩蛇起义，率领义军。初，与项羽共战连下数城。后，又独自率兵进军咸阳，历经数战，攻下咸阳城，俘虏秦王子婴，大秦帝国覆灭。
项羽刘邦灭秦图
灭秦后，刘邦与项羽争天下。鸿门一宴侥幸得脱，项羽分封十八路诸侯王而刘邦得封汉王。各回封地过程中，刘邦采用韩信的计策，从故道还，开启了与项羽争天下之路。高祖刘邦与项羽历经无数战（诸如彭城之战、成皋相持等），败多胜少。中期依靠彭越的袭扰（游击战），使项羽疲于奔命，而后鸿沟议和，划分天下。在项羽东归的过程中，采纳张良、陈平的计策，进兵追项羽，最后垓下之战，四面楚歌，项羽仓皇而逃，最终被刘邦诛灭。由是，刘邦定天下，大汉王朝得以建立。
楚汉相争
楚汉相争，汉虽胜利，然天下并未完全平定。帝国初立，各诸侯叛乱频仍，刘邦也是忙于各地平定叛乱直至生命的尽头。
刘邦
刘邦一生，起于毫末，灭强秦，胜项羽，诛叛逆，拨乱世反之正，平定天下！刘邦具有与项羽一样反秦的勇气并付诸行动，却无项羽刚愎自用，暴虐傲慢的缺陷；有治理天下的仁爱之心，又能知人善用，手下大将谋士如云。《史记》中高祖刘邦与列侯诸将的一段对话也最能说明问题，高祖问曰：“吾所以有天下者何？项氏之所以失天下者何？”对曰：“陛下仁而爱人，项羽慢而侮人。然陛下使人攻城略地，所降下者因以予之，与天下同利也。项羽妒贤嫉能，有功者害之，贤者疑之，战胜而不予人功，得地而不予人利，此所以失天下也。”高祖曰：“公知其一，未知其二。夫运筹策帷帐之中，决胜於千里之外，吾不如子房。镇国家，抚百姓，给餽饟，不绝粮道，吾不如萧何。连百万之军，战必胜，攻必取，吾不如韩信。此三者，皆人杰也，吾能用之，此吾所以取天下也。项羽有一范增而不能用，此其所以为我擒也。”
汉初三杰
