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文｜天风天睿投资
合成生物学，这个尖端的复合学科，或将重塑这世界上大多数物质的生产方式，重塑经济与产业的运作形式，重塑人们的生活，并且带来极其可观的经济利益。
每一项新技术的出现都是无比鼓舞人心的，但其商业化的路程常常历经艰辛，而研究成果的转化和应用则标志着新技术的落地生根。合成生物学的产业应用正在逐步探索中，发酵工程、医疗健康、能源和农业等诸多领域，或可期待在不久的未来，迎来画龙点睛的一笔。
合成生物学，如何改变世界
如果说人类发展的本质，就是对自然环境的利用和改造，那么生物资源可谓是自然环境中最大的主体，也是我们谋求未来发展的最大宝藏。
远古时代，茹毛饮血以果腹，钻木取火以求生；而后万年，古代农业长足发展，发现中草药，使用抗生素，以转基因技术、太空辐射育种，石油、煤炭成为现代能源化工行业的基石……
人类直接或间接地利用生物资源，然后对其进行不断地改造，使生物体更加符合人类的发展需要。
野生香蕉与野生玉米[1]
我们食用的水果和粮食，经过数千年的培育，其样貌早已距最初有了天翻地覆的变化。再比如青霉素，经过不断选育，其产量已较初期40单位/ml提高了2500倍，从价比黄金到广泛应用于临床。
过往的生物体改造取得了巨大的成就，但这些改造往往是渐进的、孤立的，仅局限于增强生物产物，而欠缺于创造出具有全新功能的生物体。
合成生物学，或许是能够解决这个巨大痛点的最有效方式。
合成生物学并不是某一种里程碑式的新技术，而是一个高度交叉融合的新领域，它综合了生物技术、基因工程、分子工程、系统生物学等多个领域的技术方法，并将工程学的标准化、去耦合和模块化的思想融入到生物改造中，在诸多领域中的现有技术上不断突破。
对合成生物学的常见误区是将其等同于生物合成或者说发酵工程。顾名思义，合成生物学即是合成出生物体，而生物合成，则是以生物体去合成其他物质，因而合成生物学更多是为生物合成或发酵工程提供定制化的生物体。合成生物学的目标是“定制”合成生物元器件、生物体、生物系统等目标产物，并且将其过程标准化。
总体来说，合成生物有两种途径，Top-Down（自上而下）和Bottom-Up（自下而上），前者向现有细胞中引入新功能，后者则是直接创建新的生物元器件，并通过搭建元器件形成更为复杂的生物系统，直至创造人工细胞和人工多细胞生命体。
合成生物的两种途径[2]
而合成过程的标准化，类似排列组合搭积木。将设计好的具有特定功能的生物元件，用工程学的的思路，辅以DNA合成、DNA组装、基因编辑等技术手段，共同完成一套生物体系的定制合成。
就合成的不同级别而言，合成生物学可以分为分子级别、亚细胞级别、细胞级别、组织乃至以上级别。分子级别的合成是改造一切生物体的基础，而细胞级别的合成，则是为目前在发酵（底盘细胞改造）、医学（各类免疫细胞疗法、溶瘤病毒）等各个领域的应用直接提供材料。
在分子级别的层面，应用最为广泛的方法是通过生化手段合成寡核苷酸、肽段、甚至全基因。在亚细胞层面上，主要开展的是关于人造细胞器的研究，比如人工合成叶绿体、线粒体、染色体，以实现特定功能。
目前最受关注的是细胞级别的合成，通过改造细胞，既可以生产长链二元酸、角鲨烯、法尼烯等特定物质，也可以在细胞或病毒的现有基础上构建特殊功能。最具代表性的技术是改造免疫细胞，在免疫细胞上增加嵌合抗原结构，以形成对肿瘤识别能力更强的Car-T技术。
就组织及以上级别而言，合成技术目前尚处于研究阶段，研究方向包括生物打印技术、依托支架形成人工组织等等。类器官是目前研究进度较快的方向，通俗来讲，就是在患者体外构建一个类似体内的器官环境，形成患处器官的“替身”，在“替身”上针对性给药，从而更加精准地筛选药剂并确定剂量，最后转移至患者身上完成实际治疗。
以上，我们初步揭开了合成生物学的神秘面纱。我们倾向于将合成生物学称为一种能量巨大的“新路径”，其标准化定制合成模式的应用范围远远不限于特定物质的制造，而是广泛地触及医疗、能源、农业、环境等多个产业。合成生物学，既是开启未来经济和产业新格局的钥匙，也是重塑人们未来生活新面貌的画笔。
合成生物学与部分学科的交叉关联关系
一键升级，发酵工程的“催化剂”
在合成生物学众多的应用领域中，发酵工程是目前最主流、最受关注的领域。
发酵是人类利用微生物最早的典型案例。现代通过发酵工程生产的产品众多，传统产品如酒精和醋酸，医药产品如胰岛素、干扰素、生长激素、抗生素和疫苗，农业产品如*虫剂、发酵肥料、生物除草剂，化工产品如氨基酸、香料、酶、维生素、各类蛋白质和其他生物高分子等等。
合成生物学在发酵工程中的应用，主要是通过使用生物体生产维生素、氨基酸、聚合物材料等目标产物，或为生物合成、生物发酵等提供符合特定条件、满足特定功能的菌株，最终通过消耗生物完成合成。
根据McKinsey（麦肯锡，全球管理咨询公司）的统计数据，人类目前所使用的约70%的材料可以通过发酵工程产出，而使用合成生物学创造的生物体作为原材料，能够极大地增强发酵工程的速度和质量。
合成生物学在发酵工程中应用的核心技术问题是对代谢途径的掌控。如果目标产物的某些基因不适合大规模培养，那我们就可以将其引入到易于培养的底盘细胞中，进而以通用、节能、环境友好的微生物发酵工厂代替大型养殖场、农场和需要特殊条件的微生物培养器，此类操作被称为天然合成途径在培养友好生物体中进行的异源表达。
要实现对代谢途径的精细操控，则需要进一步对代谢通路链条进行精确动态调整，使通路中的各种酶及中间产物的活性和表达量恰好等于最佳代谢通量，从而避免酶和中间产物的不足或过度累积影响最终产物的产出量。此外，还需要将合成生物学设计的基因回路，在特定时间、环境条件下进行切换，使不同的基因回路在合宜的情况下转换为代谢通路，以实现菌体生长和生产的动态平衡，达到生产效率的最大化。
合成生物学还可以为发酵工程增加各类功能，以降低培养要求和成本，加强代谢能力。例如，在好氧培养中，我们可以在底盘细胞中增加表达氧气运输的相关蛋白，使细胞获取氧气的能力更强，提升培养密度，降低对培养环境的需求。
合成生物学在发酵工程中的应用，可以概括为“升级换代”，往往是以新的生物代谢途径生产已形成一定市场格局的材料。
以紫杉醇的生产为例。
紫杉醇提取自红豆杉属的植物树皮组织，是第一个在天然植物中提取的化疗药物，它的问世被誉为1990年代国际抗癌药物的三大成就之一。紫杉醇至今仍然是肿瘤化疗治疗中的常见药物之一，它可以通过稳定和增强微管蛋白的聚合能力来抑制微管解聚，进而抑制细胞的有丝分裂，辅助达到化疗效果。
紫杉醇的主要来源是红豆杉，但天然红豆杉的生长周期长达100-250年，仅就红豆杉成材而言，也需要15-20年时间。红豆杉树皮中，紫杉醇的含量仅有万分之一至万分之六，砍伐一棵天然红豆杉仅能提取不足1克的紫杉醇。
1990年，中国人均GDP约为1700元人民币，但1克紫杉醇的最高售价已经达到了2000美元。面对如此昂贵的成本，病人难以负担，盗挖红豆杉现象猖獗。云南省拥有中国80%、世界50%的野生红豆杉，2002年云南省森林公安的抽样调查显示，92.5%的红豆杉被剥皮或被伐，云南红豆杉遭遇了毁灭性的破坏。
因此，科学家们不断探索人工生产紫杉醇的方式，化学合成/半合成途径较早打通，但因步骤多、收率低而无法实现商业化，仍然难以摆脱对红豆杉资源的依赖。
但现在，通过合成生物学技术的不断发展迭代，同时拯救肿瘤患者与野生红豆杉已成为可能。
最初合成生物学是通过直接大规模培养红豆杉细胞来生产紫杉醇，此种方法虽然大大减少了对空间的占用，但依然存在种种问题，例如红豆杉细胞的生长速度较为缓慢，紫杉醇对细胞的毒性会遏制细胞的有丝分裂，褐化现象难以克服等，因此这种组织培养方案难以实现大规模产业化。
因此，寻找一种生长更快速、对紫杉醇耐受性更高的底盘细胞，将异源的紫杉醇的代谢途径转入底盘细胞，就成为了新的研究热点。
紫杉醇的代谢途径是一个复杂的代谢网络，而非简单的线性途径。其代谢需要经历三个部分的反应，每个部分的反应都十分复杂，且其中第二部分的机制尚未明确，对其中可能涉及多种代谢途径的P450羟化酶的研究尚待发展。
即便目前还面临诸多困难，但借助合成生物学，科学家们已经能够通过大肠杆菌或酵母等生物材料生产出紫杉醇的前体物质，此类前体物质能够在生物合成过程中结合到紫杉醇分子中，从而较大提高紫杉醇的产量。紫杉二烯是目前产量较高的紫杉醇前体物质，其产量已经可以达到1g/L，较自然提取的产量已实现了巨大的进步。
结合时间周期来看，通过合成生物学生产紫杉醇，其发酵周期通常不到一个月，也就是说，一个1L培养罐的单月产出的前体物质经处理后得到的紫杉醇，就相当于一棵15-20年红豆杉的提取量。
尽管合成生物学对紫杉醇代谢方式的掌握未臻化境，尚未绕过前体物质，实现一步到位直接产出紫杉醇，但即便不计物价水平因素，紫杉醇价格也已经从上世纪90年代初的每克最高2000美金，降低至如今每克约300元人民币。合成生物学在紫杉醇生产上的应用，已使得更多病人能够享受到更好的药物，并使得红豆杉的植物种群开始逐渐恢复。
由此可见，合成生物学能够放大生物代谢的优势，使生产过程变得更加高效和环保，并获得更低的生产成本和环境成本，形成更大的市场竞争优势。对于企业来说，拥有能够与大规模生产过程高度结合的生物改造技术，将成为建立和巩固核心竞争优势的关键，企业所选择的目标产物和现有市场格局，也会成为影响企业发展的重要因素。
参考资料：
- [1] Here's What Fruits and Vegetables Looked Like Before We Domesticated Them. Science alert, https://www.sciencealert.com/fruits-vegetables-before-domestication-photos-genetically-modified-food-natural
- [2] Verhamme DT, Arents JC, Postma PW, Crielaard W, Hellingwerf KJ. Investigation of in vivo cross-talk between key two-component systems of Escherichia coli. Microbiology. 2002;148(Pt 1):69-78. doi: 10.1099/00221287-148-1-69.
