《汉书》卷八四载：翟方进十二三岁的时候，父亲就去世了。为生计所迫，就去太守府里谋了一个小差事。府里的人都嫌弃他不会做事，还多次受到椽史的叱责和侮辱。翟方进独个儿十分悲愤伤心。
于是，他就跑到汝南蔡父那儿去看相，以卜前程，并请教自己今后适合干啥营生。蔡父十分惊异于他的长相，告诉他说：“你生有封侯的骨相，应当从经书方面得到仕进之途。你一定要好自为之。”
翟方进本来就十分厌恶充当小吏，听完蔡父的话后，心中喜欢，于是趁机托病辞职回家。然后，拜别继母，准备向西到京城长安去学习经书。继母十分怜悯他的幼小，就陪伴他一起到了长安，靠编织做鞋供给方进求学。方进苦读经书，并向博士学习《春秋》等著作。前后历时十余年，他终于精通了经学方面的所有知识，并成为经学大师。向他学习经学的人络绎不绝，于是，他广收门徒，长安城里的儒士都十分赞赏他。
适逢丞相官位空缺，朝中群臣纷纷荐举翟方进，皇帝也十分器重他的能力，于是便提升翟方进为丞相，晋封高陵侯，并享受千户县邑的赋税待遇。
翟方进富贵之后，他的继母依然健在。方进注重修养家中操行，对继母奉养十分虔敬丰厚。继母寿终正寝，下葬三十六天后，他才除去丧服，重新开始办公理事。翟方进认为自己既然担任宰相，就不能够逾越国家相关的礼仪和法律法规。
翟方进担任宰相期间，公正廉洁，从来不以私事请托四方郡国。持法严酷苛刻，在上奏牧守九卿的情况时，法条苛细，深有诋毁，暗中被诬陷重伤的人比较多。
