六年后，大祸也降临到李家。数月内，李贞母亲和他四个弟弟先后病卒，紧接着又是佛女和她的一子二女，一家11口，仅剩下李贞和幼子李文忠，情形之凄惨不可言状。
当地已无法生存，李贞带着李文忠到淮东避灾，直到至正十四年（1354年），听说朱元璋已是滁州主帅，这才前往投奔，路上艰苦难行，到达时已形同乞丐。
亲人分别再次相见，朱元璋也是涕泪纵横，在他的皇陵碑中记下了这段感情：
思亲询旧，终日慨慷，知仲姊已逝，独存驸马与甥双。驸马引儿来我栖，外甥见舅如见娘。此时孟嫂亦有知，携儿挈女皆从傍，次兄已殁又数载，独遗寡妇野持筐：因兵南北，生计忙忙，一时会聚如再生，牵衣诉昔以难当。
李贞此时年事已高，但之后仍然为朱元璋在军中效力过，留下两次记录：
一次是至正二十五年，张士诚派20万大军攻打诸暨，李贞父子正是城中主将，他执掌军务，令李文忠引兵出击，大败敌军。
一次是至正二十六年，严州城内防务空虚，降卒密谋叛变。李贞察觉后，设宴召集降卒，在席上将大部分人灌醉后生擒，然后械送到应天，避免了一场兵变，朱元璋“大喜”。
李贞忠诚可鉴，朱元璋对李贞的感情也出于赤诚，两人上演的是一出亲情佳话，这绝非利益交换可比。
洪武二年六月的一个晚上，朱元璋做了一个梦，梦到了往日居住破旧的房屋和自己父母，李贞正在屋中伺候。醒后老朱嚎啕大哭，第二天早上他立即写下致驸马李贞的手书，派遣内官代表自己前往杭州探视李贞。
这份手书，经历六个半世纪的风雨，至今完好无损，是难得的朱元璋墨迹。
洪武三年，李贞已年近七十了，朱元璋意识到李贞时日不多，想再多看李贞几眼，自己又朝务繁忙。于是下诏，在南京西华门旁新建宅邸，让李贞搬来居住，给李贞的待遇是“敕免常朝，赞拜不名”，又亲自到李贞府内赴宴，自己没空，就常派长子朱标和其他儿子代表自己慰问。
朱标此时早已封太子，其他儿子也都封王，这份恩典，李贞绝对是独一份。
朱元璋和李贞见的最后一面，是洪武十一年六月，李贞突然得病，口不能言。
朱元璋闻讯，立即亲自赶到李贞宅邸，拉着姐夫的手问：“还认识我吗？”李贞已无法讲话，只能流泪点头以对，朱元璋也不禁动容，呜咽不止。
这一刻的朱元璋，身份不是皇帝，只是个普通的老头，表现出的只有发自内心的亲情，李贞对他来说，承载着家族的寄托。
朱元璋下令尽量延长李贞生命，奈何李贞已76岁，大限已到，很快薨逝，朱元璋为此辍朝三日，亲临祭奠，追封李贞为“陇西王”，谥号“恭献”。
