引言尽管透析技术和常规医疗服务水平有所提高，维持性透析患者的死亡率仍然令人担忧，高达每年15%-20%[1,2]。为了改善预后，过去认为通过给予高于常规透析常用的透析量，有可能提高肾脏替代治疗者生存率[3]。
然而，两项大型、设计良好的研究否认了上述假说，这些研究纳入了血液透析和腹膜透析患者：
●血液透析(HEMO)研究发现，即使将每次血液透析剂量增至超过肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI)的推荐量，仍不能提高患者生存率[4]。(参见“血液透析处方和评估血液透析的充分性”)
●墨西哥腹膜透析充分性(Adequacy of Peritoneal Dialysis in Mexico, ADEMEX)研究显示，腹膜透析剂量使每周Kt/V大于1.7时，患者死亡率并未下降[5]。(参见“腹膜透析处方”)
鉴于这些试验得出阴性结果，如今人们更加关注其他透析方案，包括长期间歇性血液透析、每日短时血液透析和夜间血液透析。这些方案详见其他专题。(参见“夜间血液透析技术”和“每日短时血液透析”)
此外，新型和创新性长期肾脏替代疗法也已问世，包括血液透析滤过、吸附剂血液透析和使用生物人工膜。本文将讨论治疗终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的这些替代方案。
尿毒症毒素概述为了更好认识其他肾脏替代疗法的潜在作用，必须简要回顾已知尿毒症毒素的物理性质，以及常规血液透析有效清除这些物质的方式。(参见“尿毒症毒素”)
尿毒症毒素 — 尿毒症综合征的主要原因是毒素蓄积，包括通常由正常肾脏过滤、排泄或分解代谢的分子。肾脏衰竭导致大量溶质滞留，其中至少90种已知物质可能有毒性。
根据分子量(molecular weight, MW)可将溶质分为以下几类[6]：
●低分子量毒素(分子量<500D)
●中分子量毒素(分子量为500-15,000D)，统称为中分子毒素(middle molecule, MM)
●大分子溶质(分子量>15,000D)，常为大分子量蛋白质(large-molecular-weight proteins, LMWPs)
低分子量分子(例如尿素)可以促成尿毒症综合征，因为应用主要清除这些毒素的低通量透析膜的传统血液透析可改善尿毒症症状。此外，尿素清除率(以Kt/V尿素测量)与患者预后相关[7]。
滞留的MM对尿毒症症状的相对影响仍有争议，但几无疑问，其中有些物质[β-2微球蛋白、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)及其他]具有毒性。例如，β-2微球蛋白水平与透析相关淀粉样变性(dialysis-related amyloidosis, DRA)发病有关且可能降低生存率。β-2微球蛋白似乎是反映总体MM(包括更多有毒的未知溶质)清除率的标志物。(参见“透析相关淀粉样变性”)
最后，越来越多证据表明，大分子毒素或结合蛋白的毒素促成了ESRD患者高发心血管疾病[8,9]。(参见“尿毒症毒素”)
毒素清除 — 常规血液透析中溶质清除主要通过以下三种机制：
●顺浓度梯度的被动弥散
●依靠水和溶质间的摩擦力驱动小中分子量溶质循超滤方向转运的对流作用(即溶剂拖曳)
●透析膜的溶质吸附作用
常规血液透析中小分子溶质的清除率取决于分子大小及透析膜两侧溶质的浓度差。随着溶质(包括蛋白结合溶质)分子量的增加，弥散清除效率降低。
中大分子量溶质的清除取决于其血浆浓度、分子量、结合蛋白、透析时长、透析膜通透性及是否存在对流转运。因此，已研发出对流透析方案以利用对流能力来清除更大分子量溶质。
对流
概述 — 透析中溶质对流转运速率取决于特定透析膜和超滤速率下溶质的筛分系数，而超滤速率取决于跨膜压(transmembrane pressure, TMP)。超滤液中溶质的浓度与血浆中溶质浓度的比值即筛分系数。其范围波动于0(未清除)到1(完全清除)。例如，小分子溶质的筛分系数为1，而β-2微球蛋白筛分系数在应用高通量透析膜时为0.6，应用某些新型透析膜时接近1。
对流转运同时还受二次膜形成和浓差极化的影响[10]：
●二次膜形成是指透析膜表面吸附蛋白后对水和溶质的清除产生抵抗作用。
●浓差极化是指某些特定的大分子量溶质转运速率较低而在超滤过程中滞留，从而在透析膜附近形成高浓度层，由此建立的浓度梯度和由透析膜向中空纤维中心的液流将阻碍其他溶质的对流。然而与此同时，此特定溶质的跨膜浓度梯度增加，因而促进其清除。浓差极化在高超滤速率、低血流速率(对高浓度层的洗出作用较小)及应用后稀释置换法(而非前稀释置换法)时尤为突出(见下文)。
高跨膜压是对流发生的必要条件。在中等程度的跨膜压下，跨膜压与超滤呈线性相关，但跨膜压过高可致超滤停滞或反向，从而降低对流清除率并增加透析风险。
血液滤过和血液透析滤过 — 间歇性血液滤过和间歇性血液透析滤过是两种主要的长期肾脏替代疗法，其通过对流作用清除大量大分子量尿毒症毒素。每日对流疗法也有应用。(参见下文‘每日血液滤过/血液透析滤过’)
●血液滤过–血液滤过中，液体通过升高的跨膜压被透析机清除，同时静脉回输的液体量等于透析机清除的减去目标清除液体体积。特定溶质的清除率取决于超滤量和筛分系数。低分子量非结合溶质的筛分系数等于1，故小分子清除率等于超滤量。虽然血液滤过能够相对有效清除分子量较大的溶质，但由于受到超滤量限制，其清除小分子的有效性不如弥散清除。
●血液透析滤过–一般来说，血液透析滤过是血液透析与血液滤过相结合，因此利用血液滤过来提高MM清除率，同时还加入弥散作用来提高小分子溶质清除率。EUDIAL组对血液透析滤过提出了更正式的定义，该定义进一步强调了置换液的核心作用。
血液透析滤过是一种血液净化治疗，其采用高通量膜、通过弥散作用和对流作用转运溶质，这种膜的特征为超滤系数＞20mL/(h·mmHg·m2)以及对β-2微球蛋白的筛分系数>0.6。如果有效对流量至少为所处理总血容量的20%，即可实现对流转运。向患者血液中输注无菌、无致热源的溶液，从而维持液体平衡[11]。(参见“血液透析滤过技术”)
长期血液滤过和血液透析滤过方案与常规透析方案相似，即一周透析3次、一次持续3-5小时。典型的保守(或大剂量)血液透析滤过方案包括：后稀释置换配置血流量为300mL/min(大剂量透析可达500mL/min)，透析液流量为500mL/min，置换液输注速度为60mL/min(大剂量透析可达120mL/min)，高通量透析器为1.4m2(大剂量透析时可用2.2m2)[12]。
利用对流作用的连续性肾脏替代疗法也可治疗ICU中的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)。这些方法详见其他专题。(参见“连续性肾脏替代疗法在急性肾损伤中的应用”，关于‘CRRT模式的定义’一节)
置换液输注模式 — 无论是血液滤过还是血液透析滤过，都可在透析器之前(前稀释置换法)或之后(后稀释置换法)输注置换液。最近，将两者合并应用的混合稀释置换模式(中间稀释置换模式)也取得了一些成功。通过高液压渗透性透析膜可产生大量超滤液。
前稀释和后稀释置换液输注模式有一些重要的权衡因素，详见其他专题。(参见“血液透析滤过技术”，关于‘输注置换液’一节)
其他模式 — 已报道多种其他模式：
●反超滤血液滤过包括两个串联的滤器：一个用于清除液体，另一个用于回输液体[13]。
●“推拉式”血液透析滤过技术采用同一个滤器依次完成超滤和反超滤[14,15]。超滤量必须远高于反超滤量，以弥补反超滤期间失去的时间。
当前标准做法是联机配制置换液，原因见下一章节。
置换液 — 最初，无菌乳酸林格氏溶液曾用作置换液来进行血液透析滤过。最近已采用碳酸氢盐溶液。这些置换液常常含有醋酸，其有时用于浓酸溶液中，可在体内转化为碳酸氢盐。
等张碳酸氢钠也用于血液滤过/血液透析滤过，即所谓的无醋酸生物过滤(acetate-free biofiltration, AFB)，报道称其可改善血流动力学稳定性[16-19]。
随着血液滤过/血液透析滤过不断发展，目前趋势是开具更大量置换液。最初人们担心这会增加花费和微生物学污染风险。在反超滤和“推拉式”血液滤过技术中，暴露于大量液体尤其令人担忧，此时透析液会穿过透析膜，致使患者接触致热源的风险升高。
这些担忧促使人们开始生产“超纯”透析液，其主要通过使用其他超滤器实现。标准血液透析设备已运用此类方法以便联机生产置换液，因此常规血液透析也可用这些方法。做出这些改进的依据是，人们越来越担心透析患者接触细菌成分后，不仅会出现发热反应，还会出现轻度炎症，进而可能促发动脉粥样硬化、营养不良和预后不良[20]。
过去20年，术语“超纯”的定义不断演变[21]。美国先进医疗仪器协会(Association for the Advancement of Medical Instrumentation, AAMI)采用的微生物学标准为：透析用水细菌含量低于200菌落形成单位(colony-forming unit, CFU)/mL，内毒素含量低于0.5内毒素单位(endotoxin unit, EU)/mL。欧洲药典的标准更严格：细菌含量<100CFU/mL，内毒素含量<0.25EU/mL。(参见“超纯透析液”)
随后，“超纯”定义为细菌含量低于0.1CFU/mL，内毒素含量低于0.03EU/mL的溶液。这意味着超纯水与标准透析液相比细菌含量有3倍对数差异，内毒素含量有1倍对数差差异[21]。某些研究者提出，血液滤过及血液透析滤过应用的置换液细菌量及内毒素水平甚至更低[21]。
联机置换液配制技术(最初称为冷*菌)产生“纯”置换液的量不受限制，且其成本接近常规血液透析[22-24]。该过程的第一步是应用反渗透技术处理后进行水滤过，产生的水而后用于制备透析液。该过程也应用于一些血液透析机器生产纯度较高的透析液用于血液透析。第二步对透析液进行进一步过滤。最后，应用一次性微型滤过器进行第3次过滤后最终生成置换液。在透析的最后更换一次性微型滤过器，最后一次过滤前的透析液用于血液透析滤过的弥散过程。应用该方法达到的纯度已被反复验证[24,25]。
在大多数透析系统中，置换液量应从总透析液中去除。增加超滤量和所需置换液量可以提高对流效果，但会降低透析系统的弥散效果，因而两者应兼顾。
2007年欧洲最佳实践指南(European Best Practice Guidelines, EBPG)推荐，在充分考虑安全性的同时，血液透析液*换量应该尽可能高[26]。近期证据提示，每次治疗所用置换液应超过18-20L[11,27-31]。
给交换量设置上限的主要因素为血流速率和治疗时间，而白蛋白和血细胞比容的作用较弱[29,32]。采用透析管可以限制血流，因此延长透析时间即可达到较高的交换量。
透析膜 — 透析膜的性质也在逐渐变化。已开发孔径较大的膜以增加大分子清除率，但会导致白蛋白丢失。尽管白蛋白丢失可增加白蛋白结合溶质的清除[33]，但在对流治疗方案中仍不可取。
已通过新技术开发出非对称透析膜，其可清除较大分子(不包括白蛋白)及某些特定分子，例如β-2微球蛋白和磷[34]。此外，已开发并应用大量低成本无菌置换溶液，不再需要反超滤作用，也就不需要为促进反超滤作用而使用窄型纤维腔(使血液透析具有对流作用)[35]。新型透析膜对较大分子的筛分系数更高，更接近肾小球膜[36]。
对流疗法的生物化学作用曾提出对流疗法较常规血液透析有3种益处：
●对较大分子的清除率更高
●采用高通量生物相容性膜(可以减少细胞因子释放)[37,38]
●采用超纯透析液(可以减少细胞因子释放，且引入的杂质更少)[39,40]
但高通量透析膜和超纯透析液已普遍应用且花费很低，现已用于常规血液透析。此外，常规血液透析应用窄纤维高通量膜时，“反超滤”也可产生对流作用，但对流清除率通常较低。
因此，弥散和对流之间的界限变得不那么绝对。当设计研究比较这些方法时，这就成为了一个问题。然而，近来倾向采用大量置换液进行血液透析滤过，这又可再次区分对流性治疗与常规透析模式。
溶质清除
尿素和肌酐 — 与常规血液透析或血液透析滤过相比，由于受超滤量的限制，血液滤过对小分子溶质的清除率通常较低。而高效联机血液透析滤过可以增加小分子溶质清除，其清除率与血液透析相近甚至更高，具体取决于置换液量[41-43]。例如，欧洲透析预后和实践模式研究(European Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study, DOPPS)证实，接受每周3次高效血液透析滤过(每次透析置换液量为15.0-24.9L)的患者Kt/V尿素水平高于血液透析患者[42]。
β-2微球蛋白 — 大多数研究表明，对流疗法对β-2微球蛋白的清除作用优于常规血液透析[12,44-50]。
两项meta分析进一步验证了该结论[51,52]，但这是否意味着能给患者带来临床获益尚不清楚。
磷酸盐 — 对流疗法控制高磷早有报道[53-56]。一项研究表明，尽管血液透析滤过与血液透析对尿素和肌酐的清除率相近，但血液透析滤过的磷酸盐清除较高[53]。另一项报道称，患者由血液透析转换为血液透析滤过后，磷酸盐清除升高[54]。组织间隔存在缓慢的磷酸盐动员，转换治疗模式几个月后透析前血磷水平才会有变化。上述随机交叉试验表明，尽管磷结合剂司维拉姆的每日剂量更低，血液透析滤过患者的血清磷水平仍低于低通量血液透析患者(4.6mg/dL vs 5mg/dL)[43]。该研究同时显示血液透析滤过患者的甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)水平也低于血液透析患者(202pg/mL vs 228pg/mL)。然而，如今常规血液透析几乎普遍应用高通量透析膜，故不明确上述作用归因于透析膜特性还是对流技术。
尽管对流疗法对磷酸盐清除有帮助，患者仍需使用磷结合剂，即便可能剂量较小。
其他分子 — 血液滤过可降低同型半胱氨酸和补体D因子水平[46,57]。相比之下，关于血液滤过对瘦素和晚期糖化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)水平的影响目前的结论并不一致[46,57-60]。也有证据表明对流疗法与氧化应激减少有关，但血液透析滤过和低通量血液透析中炎性标志物并无差别[61,62]。有待进一步研究确定这些因素改善是否表明临床结局改善。
对流疗法的临床效果
心血管作用
血流动力学稳定性 — 支持对流疗法的学者认为，血流动力学耐受性改善是这些疗法优于常规血液透析的关键优势。许多研究支持该观点[63-67]，但也有例外[68-70]。3篇meta分析表明对流疗法可减少低血压[50-52]。
血流动力学稳定性改善的潜在机制包括：
●置换液体的盐负荷(相对低渗液体损失)[71]。
●核心体温降低(由于输注大量低温液体)导致的血管收缩[72,73]。
●有观点认为超纯透析液本身与改善血流动力学稳定性相关[74,75]。这可能是由缺乏炎症反应或暴露于致热源导致血管舒张下降引起的[74,75]。
总之，对流技术可能与透析时的较高的稳定性相关，虽然该获益可能并非来自对流作用本身。
高血压 — 虽然较早的文献提出对流疗法可更好控制血压[76,77]，但尚无令人信服的随机对照研究数据证实该观点[57]。
心肌肥大 — 关于对流疗法对逆转左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)的影响，目前临床证据缺乏一致性。一项多中心随机对照试验表明，相比接受低通量血液透析的对照组(16例患者)，前稀释血液滤过组(18例患者)的LVH逆转[78]。另一项随机试验纳入了低通量血液透析患者与前稀释法血液滤过患者，观察1年发现两组心血管指标差异无统计学意义，包括左心室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)[57]。但每日血液透析滤过可能使LVMI逆转，这表明除了对流作用增加，透析频率增加也有益[79]。(参见下文‘每日血液滤过/血液透析滤过’)
血液学指标 — 基于对流作用的疗法对贫血的影响众说纷纭。几项非随机研究发现，血液透析滤过可提高血红蛋白水平或降低促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)的需求剂量[44,80-82]。而两项随机对照试验并未表明血液透析滤过可改善这些指标[57,83]。
不难想象，应用超纯透析液可通过改善细胞因子谱降低EPO抵抗[84]。目前也已观察到超纯透析液对于血清炎症分子水平的有利影响[85,86]。几项研究证明需要应用更低剂量红细胞生成素刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)维持血红蛋白目标值[86,87]。但一项应用低通量透析器的随机对照试验并未发现该益处[88]。
因此，除了超纯透析液应用带来的获益，对流疗法对控制贫血的有益作用还未被证实，仍需更大型的研究进一步评估这一预后情况。
对流转运研究(Convective Transport Study, CONTRAST)表明，相比低通量血液透析，血液透析滤过期间血小板活化(由CD62p表达衡量)更明显且更持久[89,90]。目前尚不清楚这是否有潜在的负面影响。
生存质量 — 与血液透析相比，对流疗法患者的生存质量(quality of life, QOL)看起来普遍更高[57,91,92]。一项随机对照研究显示，血液滤过患者的QOL(基于Laupacis问卷)高于低通量血液透析患者[57]。一篇meta分析表明，如果使用未验证的工具，血液透析滤过患者的QOL显著优于血液透析患者，但使用经过验证的QOL评估工具时未见这种改善[93]。
营养状况 — 对流疗法对营养状况的相对影响相关数据不一[57,83]。一项随机对照研究发现，血液滤过组在1年期间去脂体重和体重均增加，而低通量血液透析组这些指标没有变化，但该差异无统计学意义[57]。另一项研究显示，低通量血液透析和血液透析滤过患者在体重、白蛋白或皮褶厚度方面并无差异[83]。因此，仍需进一步研究证实对流疗法对营养状况的改善作用。在血液透析滤过与血液透析的患者中，微量营养素丢失情况并无差异[94]。报道称血液透析滤过患者大量丢失维生素C[95]。
透析相关性淀粉样变 — 已表明对流疗法不能降低透析相关淀粉样变(dialysis-related amyloidosis, DRA)并发症，如腕管综合征(carpal tunnel syndrome, CTS)。然而，至少有一项回顾性研究证实，常规血液透析中随着透析时间延长，与应用低通量透析膜相比，应用高通量透析膜与较低的发生CTS的风险相关[96]。
到目前为止，血液滤过或血液透析滤过的高清除率尚不能使DRA有所改善。尽管如此，我们在等待更多明确证据的同时，仍建议合并DRA的患者尽可能采用对流疗法。关于启动对流疗法(可用时)治疗DRA的β-2微球蛋白阈值，目前还不能做出循证推荐。(参见“透析相关淀粉样变性”)
住院率 — 已报道的关于血液滤过及血液透析滤过患者住院率和住院时间的资料有限。一项研究比较了45例血液透析滤过患者与300余例血液透析患者，随访2年发现住院率差异无统计学意义[68]。但另一项交叉研究表明，对流治疗患者的住院次数低于血液透析患者(8次 vs 17次)[19]。联机血液透析滤过患者生存研究(Estudio de Supervivencia study de Hemodiafiltración Online, ESHOL)发现，血液透析滤过组住院率低于对照组[97]。有待更大型研究探讨对流疗法对住院率的影响。
患者生存率 — 比较血液滤过患者与血液透析患者生存率的研究结果不一[42,68,79,83,90,92,93,97-103]。其中大多为观察性研究。已发表3项前瞻性随机对照试验。
●CONTRAST试验随机分配714例患者至血液透析滤过组(置换液平均量约为19L)或低通量血液透析组，治疗持续3年[90]。结果发现患者死亡率差异无统计学意义。事后分析表明，置换液量超过20L时死亡率降低(HR 0.61，95%CI 0.38-0.98)。
●土耳其OL-HDF试验随机分配782例患者至血液透析滤过组或高通量血液透析组，治疗持续2年[102]。结果发现两组全因死亡率和心血管死亡率的差异无统计学意义。事后分析表明，置换液量超过17L时，血液透析滤过组的结局优于高通量血液透析组(HR 0.70，95%CI 0.46-1.08)。
●ESHOL试验随机分配906例患者至血液透析组(450例，90%以上接受高通量血液透析)和联机血液透析滤过组(456例)，每次治疗的对流量超过20L[97]。随访3年发现，联机血液透析滤过组全因死亡风险降低30%(HR 0.70，95%CI 0.53-0.92)，心血管死亡风险降低33%(HR 0.67，95%CI 0.44-1.02)，低血压发生率和住院率也降低。但血液透析滤过组患者更年轻、瘘管更多且合并症指数更低。该试验排除了超滤量未超过18L的患者。事后分析表明，置换液量较高具有积极作用。
但这些试验存在一些方法学问题，包括所有试验都排除了预后较差的患者，这可能限制试验结果的普遍适用性[28]。其他问题包括：
●ESHOL试验在随机化后排除了血液滤过量未超过18L的患者，其中可能首先排除有导管和瘘管状况较差的患者。血液透析对照组中有导管的患者更多。
●删失了许多患者(主要是在移植后)，这可能影响结果。
●在土耳其血液透析滤过研究中，对照组未使用超纯透析液。
●所有研究都通过事后分析确定结局与超滤量的关联。另一局限是交叉率和脱落率很高，故也可造成这些试验存在偏倚。
关于对心血管死亡率的潜在益处，几篇meta分析结论不同[50-52,104-106]：
●一篇meta分析纳入了29项交叉研究和36项平行组研究，结果发现与低通量血液透析相比，高通量血液透析、血液滤过及血液透析滤过可以降低心血管死亡率(RR 0.84，95%CI 0.71-0.98)，但不能降低全因死亡率[50]。但所纳入研究中只有少数直接探讨了血液滤过(n=274)和血液透析滤过(n=1288)；其中多数研究都针对高通量血液透析(n=3204)。此外，试验脱落率较高，造成偏倚的风险很高。
●另一篇meta分析纳入了35项试验，比较了对流疗法(包括血液透析滤过、血液滤过和AFB)与低/高通量血液透析，结果发现对流疗法几乎不会影响全因死亡率，可能降低心血管死亡率(RR 0.75，95%CI 0.58-0.97)，但其对非致死性心血管事件的影响不明[52]。
●一篇回顾性分析纳入了2293例接受联机血液透析滤过超过2年的患者，发现每周置换液为55L-75L时，相对生存率升高[31]。一项深入细致的统计分析纳入了12个国家的47,969例患者，结果支持高通量血液透析滤过具有显著生存优势[107]。
一篇更新的Cochrane系统评价纳入了截止2015年2月发表的40项研究[105]。结果表明对流透析不会显著影响全因死亡率(11项研究，3396例受试者；RR 0.87，95%CI 0.72-1.05)，但会显著降低心血管死亡率(6项研究，2889例受试者；RR 0.75，95%CI 0.61-0.92)。与弥散治疗相比，对流治疗可以显著降低透析前β-2微球蛋白水平(12项研究，1813例受试者；95%CI -9.11至-1.98)，并增加透析量(通过尿素Kt/V评估；14项研究，2022例受试者；95%CI -0.00至0.14)。该系统评价纳入了置换液量差异显著的研究，因而受到批评。
另一篇meta分析纳入了16项已发表的试验，结果表明对流疗法不能降低全因死亡率和心血管死亡率[51]。
2015年透析结果质量倡议(Dialysis Outcomes Quality Initiative, DOQI)指南更新的血液透析内容指出，在推荐血液透析滤过之前有待进一步研究[108]。
总之，随机试验尚未证实对流疗法有益生存。还需开展高质量的长期随机对照试验，以确定这些疗法能否改善生存。
对流疗法应用趋势 — 对流疗法的应用率全球各地差异较大。在1998-2001年参与透析预后和实践模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study, DOPPS)的欧洲国家中，约14%的患者接受了血液透析滤过[42,109]。澳大利亚和新西兰分别有15%和22%的患者接受对流治疗[110]。
在北美，间歇性对流治疗几乎不用于长期肾脏替代治疗。多种因素限制了它在北美的应用，包括技术复杂、花费较多以及证据质量较低[111]。
成本 — 虽然联机置换液配制技术降低了对流治疗花费，但很少有数据比较对流疗法与常规血液透析的性价比[112,113]。这些数据可能是使这些技术得以广泛应用的必要先决条件。
小结 — 已发表的文献表明应用对流技术可带来益处，包括生化益处及临床益处：
●相比常规血液透析，其主要生化益处包括提高β-2微球蛋白及磷等MM及其他小分子溶质(取决于采用的技术)的清除率。
●主要临床获益包括血流动力学稳定性、改善生存质量的可能性及推迟DRA的发生，其对贫血及血压控制的益处报道较少。一些证据表明对流治疗者死亡率较低，尤其是使用大量置换液的患者，但偏倚风险致使该证据质量较低。
如果这些方法的使用经验丰富，就很容易作为常规血液透析的替代方案。如果可行，对最可能获益的人群(如血流动力学不稳定及可能合并DRA者)应用上述疗法似乎是合理的。
在北美，对流疗法的应用经验仍相当有限。鉴于数据显示血液透析滤过可能对生存有益，故可能需要重新评估对流疗法的作用[114]。现已有易于使用的机器且花费减少，这可能使其应用逐渐增加。
每日血液滤过/血液透析滤过尽管每日对流治疗在长期治疗中并不常应用，但其或带来显著获益。基于理论模型和不同研究的计算结果，可得出每日对流疗法对不同溶质的相对清除率的相关结论。一项研究通过建立理论模型，旨在预测使用15L置换液进行每日短时血液滤过的透析剂量[115]。这个液体量是在考虑应用预包装的透析液进行家庭每日血液透析时经济可承受的基础上制定的。
研究者采用等效肾脏尿素清除率(equivalent renal urea clearance, EKR)或标准化Kt/V(即stdKt/V)来衡量不同分子量溶质和不同疗法透析剂量，前者包括尿素、肌酐、维生素B12、菊粉和β-2微球蛋白，后者包括常规高通量血液透析、每日短时血液滤过、每日短时血液透析、持续不卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)和每日夜间血液透析[115-117]。结果如下：
●如果采用stdKt/V衡量小分子溶质透析剂量，则每日血液滤过与常规血液透析和CAPD相当，但不如每日短时血液透析和夜间血液透析。
●以stdKt/V作为衡量更大分子溶质透析剂量的指标时，血液滤过优于除夜间血液透析治疗之外的所有方案。
●如果采用EKR进行衡量，每日血液滤过清除小分子溶质的作用不如常规或每日血液透析，但清除大分子溶质的作用仍然更强。
另一项研究表明，每周7次每次2小时的血液滤过可达到与每周3次每次4小时的血液透析相近的透析前尿素水平[118]。这一结论与血液滤过对小分子溶质的清除率低于血液透析相符。然而，与每周3次血液透析比较，每周6次每次2小时血液滤过能达到更低的治疗前β-2微球蛋白水平。
临床研究 — 目前已发表了几项关于每日血液滤过/血液透析滤过的小型研究[49,119-123]。其中评价预后的指标包括β-2微球蛋白水平、血压控制、生存质量、磷酸盐控制及儿童生长情况。例如：
●一项短期研究报道，每日血液滤过可使β-2微球蛋白降低40%[49]。
●一项研究中12例患者由血液透析转换为每日家庭血液滤过治疗(持续1个月)，发现血液滤过可降低血压、增加热量摄入及提高生存质量，该结果与先前每日短时血液透析治疗的报道相一致[121,123]。血清β-2微球蛋白水平的降低趋势可安全地归因于血液滤过的单独作用。输注液量为机体总水量的40%，这可使标准Kt/V约为2.0。
●另一项研究中8例患者接受中心内每日血液透析滤过治疗6个月后，透析前血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和肌酐水平(通过每日方案的改变预期)以及其他溶质(包括β-2微球蛋白和同型半胱氨酸)水平降低[119]。其他获益包括改善血磷控制、停用所有降压药和逆转30%左心室质量。尽管某些结果可归因于每日治疗方案，但透析前β-2微球蛋白水平降低及血磷控制的改善显然可归因于对流作用和治疗频率的增加。
每日血液透析滤过已成功用于儿童[124]。其临床结果证实有积极作用，包括对生长有显著有利作用。
吸附剂吸附技术最早出现于20世纪60年代，主要应用活性炭进行吸附，由于活性炭与血液不相容故需要与血室分离。由于其清除水、尿素和无机离子的能力有限，只用于辅助透析。
20世纪70年代出现了透析液再生及更精细的吸附系统，即再循环透析(REcirculating DialYsis, REDY)系统[125]。尿毒症溶质在吸附剂筒中被分解或吸附。该方法主要的优点是无需用水且方便携带，可应用于医院、家庭及旅行时。这种方案最适合军队以及自然灾害中不能获取大量透析用水时。
吸附剂筒包括五层：
●活性炭层：吸附含氮废物
●葡萄糖水合锆层：为阴离子交换器(醋酸盐与磷酸盐、氟化物及重金属进行交换)
●磷酸锆层：为阳离子交换器(Na 和H 与NH4 、Ca 2、Mg 2和K 进行交换)
●尿素酶层(尿素酶与氧化铝结合，催化尿素转化成氨和氨基甲酸)
●净化层(活性炭清除颗粒物、重金属和氧化物)
尽管REDY系统因铝浸出而最终遭到淘汰，但新型吸附剂以及新型轻便透析机已经问世，这使得该方法有望重新用于临床[126]。(参见“家庭血液透析”)
吸附是物理化学过程，分子通过化学或物理反应结合至吸附剂颗粒或多孔表面。该过程对孔隙结构的依赖性较大，孔径大小可分为大孔径(>500A)，中孔径(20-500A)和小孔径(<20A)。
分子量较大的物质主要由中孔隙吸附剂清除。与合成树脂吸附剂相比，活性炭只有少量中孔隙，故前者为首选吸附剂。
新型吸附剂的使用方法也是装入吸附剂筒并与透析器串联，从而吸附β-2微球蛋白、血管生成素、瘦素和细胞因子等分子量较大的毒素[127,128]。日本已经应用Lixelle装置吸附β-2微球蛋白[129]。据报道其可减轻透析相关的DRA症状，有限地减少X线所示骨囊肿并引起炎性细胞因子、内毒素以及肽聚糖的短暂降低。Lixelle装置的治疗花费较高。在日本，这种治疗的保险覆盖长达一年。人们发现此吸附装置还能够吸附细胞因子、内毒素片段以及微生物片段。因此，其可能有益于治疗ICU中的脓毒症患者。这些用途目前仍在探索中[130]。
尽管过去曾考虑将口服吸附剂用于治疗ESRD[131-133]，但迄今仍无高效的商业应用。生化活性微胶囊仍能在该领域引起人们的兴趣[91]。
吸附剂作为肾脏替代治疗的一种辅助治疗方式的应用前景，取决于正在进行的研究得出的临床效果和进行该治疗所需的额外费用，其在常规的临床实践中的作用至今似乎仍未明确。
实验性技术
肾小管辅助装置 — 目前的肾脏替代治疗形式并不能替代肾小管细胞的代谢和内分泌功能。例如，发生急性肾小管坏死时，近端小管功能丧失，因此不仅需要通过传统透析方式清除小分子溶质，同时也需要提供一些支持性细胞功能。
过去十年里，研究者在中空纤维支架上成功培养出人近端肾小管细胞，还研发出与血液滤过通路串联的肾小管细胞辅助装置(renal tubule cell assist device, RAD)。急性尿毒症犬模型证实，RAD可以代替代谢和内分泌功能，包括改善酸碱平衡(通过谷氨酰胺代谢)以及活化维生素D[134]。
一项Ⅱ期开放性试验纳入了58例AKI患者，按照2:1的比例将其随机分配至接受RAD(长达72个小时)加连续性静-静脉血液滤过或只接受连续性静-静脉血液滤过，以评价RAD的有效性和安全性[135]。与仅接受连续性静-静脉血液滤过治疗相比，接受RAD加连续性静-静脉血液过滤治疗的患者第28日时的生存率(主要终点)有改善趋势，但无统计学意义(67% vs 39%)。该研究的局限性包括计划72小时RAD的完成率较低、治疗的主要分析为实际治疗分析、报告了多种结局以及统计学效能较低[136]。
尽管存在这些局限性，这一创新最终可能成为治疗AKI的重大突破。基于细胞的肾脏替代治疗装置实现商业化仍有一些主要技术问题，包括没有持续稳定的细胞来源以及没有性价比较高的制造生产、储存和分配流程[137]。
开发生物人工肾上皮细胞系统(Bioartificial Renal Epithelial Cell System, BRECS)可能有助于解决细胞来源和储存/分配问题。BRECS需要在细胞支架上培养肾上皮细胞，这种支架由镀有多孔铌的碳盘构成，培养至约有108个细胞[138]。这些细胞经过冻存以备紧急使用[137]。对于采用微机电系统(microelectromechanical systems, MEMS)技术的可植入式辅助设备，可应用RAD技术和由超薄纳米孔膜构成的细胞支架[138]。
采用脱细胞支架的再植肾脏 — 使用去垢剂移除本体细胞后，该过程可创造出肾脏支架，同时保留细胞外基质。再将脐静脉细胞和新生儿肾上皮细胞注入肾脏。在大鼠中，再植肾脏的肌酐清除率为尸体供肾的10%。显然，需要深入研究来改善这项富有前景的技术[138,139]。
可穿戴式人工肾 — 已报道利用吸附筒的可穿戴式人工肾原型[140-143]。其像腰带一样佩戴、利用电池驱动且重量低于5磅。该装置应用中空纤维透析器，透析液通过含有吸附剂的吸附筒不断再生。初步研究中，8例ESRD患者佩戴该设备4-8小时，平均血浆尿素清除速率和平均血浆肌酐清除速率分别达到23mL/min和21mL/min[141]。该装置耐受性良好，2例患者出现管路凝血。1例患者虽出现瘘针脱落，但未发生失血，并继续治疗。该装置能有效清除β-2微球蛋白和磷酸盐[143]。已开发两种可穿戴设备，其采用吸附剂来再生腹膜透析液，使得所需透析交换液减少，但目前尚未对其开展临床评估[144]。
人工肾单位过滤器 — 随着MEMS得以应用，厚度1nm的透析膜(T膜)已经问世，其设计的空隙对某类分子具有高度特异性[145]。正在研发具有对全部有用溶质有通透性孔隙的T膜。这个观念是用更传统的膜产生超滤。T膜可回收全部有用的分子，而将剩余分子滤除在排出的超滤液中。对所有有用的分子需设计适当的孔隙来阻止其滤除。由于其主要与对流作用有关，故透析液不是必需品。生产商预计便携设备的大小与大号潜水表相近，可以工作24小时[146]。将该技术与以细胞为基础的技术的结合引发了人们对于植入式生物人工肾出现的期待[137]。
总结与推荐
●新型和创新性肾脏替代治疗方案已引起人们密切关注，主要原因是常规间歇性血液透析患者死亡率很高。此类新方案主要包括血液透析滤过、吸附性血液透析和使用生物人工膜。(参见上文‘引言’)
●常规血液透析中溶质清除有3种不同机制：被动弥散、透析膜的溶质吸附作用和对流。中、大分子量(MW)毒素的清除依赖于某些特性，包括对流。故已开发对流透析方案，以利用对流能力来清除分子量更大的溶质。(参见上文‘毒素清除’)
●运用对流原理的两大主要疗法为间歇性血液滤过和间歇性血液透析滤过。这两种疗法可在透析器之前(前稀释置换法)或之后(后稀释置换法)输注置换液。在血液滤过时采用前稀释置换以及在血液透析滤过时采用后稀释置换通常都有用，其目的都是使液*换量最大化。(参见上文‘血液滤过和血液透析滤过’)
●对流疗法较常规血液透析的优势包括：更好地清除β-2微球蛋白和改善血流动力学稳定性，以及心血管结局和患者生存情况可能更好，尤其是每次治疗所用置换液超过18-20L时。在美国，对流疗法很少用于长期肾脏替代治疗。(参见上文‘患者生存率’)
●对于血流动力学不稳定或存在透析相关淀粉样变性(DRA)的患者，我们建议有条件时采用对流疗法，而非常规间歇性血液透析(Grade 2C)。(参见上文‘对流疗法的临床效果’)
●吸附剂技术依赖物理化学过程，分子通过化学或物理反应结合到吸附剂颗粒或多孔表面。将新型吸附剂装入吸附剂筒，与透析器串联以吸附分子量更大的毒素。吸附剂还可用于再生用过的透析液。这种吸附剂的应用可能有助于今后开发可穿戴式人工肾。(参见上文‘吸附剂’)
●实验性技术包括与血液滤过通路串联使用的肾小管细胞辅助装置(RAD)。采用基于细胞的肾脏替代治疗技术，有望促进未来开发可植入的人造肾。
