菊科植物水飞蓟的种子种皮，可以提取获得一种化合物水飞蓟素。水飞蓟类产品正是最常见的保肝药之一。（图片来源：IC）
降酶≠保肝
当肝细胞坏死时，谷丙转氨酶（ALT）大量释放进入血液，因此，血清转氨酶浓度被 WHO 推荐为肝损害最敏感的检测指标。根据作用机理的不同，国内通常将保肝药分为五大类，如促进细胞再生类、解毒类等等。但多位肝病专家指出，尽管动物试验与小规模临床试验证明它们有不同的生物学机制，但最终反映在临床上，仍以降低ALT为主。
联苯双酯因为可以快速帮助转氨酶指标下降，常被用于脂肪肝与慢性肝炎患者应付体检，因而被称为“体检药”。而商品名为百赛诺的双环醇片，是联苯双酯的衍生物，被称为中国第一个具有自主知识产权的抗肝炎新药。蔡晧东说，“双环醇、联苯双酯这类药只是降转氨酶，有人认为只是把血液中的转氨酶消耗或破坏掉了，但肝组织的病变并没有好转。所以我一般不用这类药，不过，可以帮病人在体检时蒙混过关。”
国内医生在谷丙转氨酶（ALT）数值超标时就会予以治疗，但在国外并非如此。 一位网友说：“大概10年前，我因吃了三个月的中药，转氨酶升到几百，根据北京医生的建议，天天去医院打点滴进行保肝治疗一个月，指标恢复正常。之后出国留学，到了美国马上去体检，想看看还要不要继续保肝，却发现转氨酶已经飙升到1000U/L了。美国医生说要先查原因，在没确定病因前不给开任何药。但我查了半年也没发现什么原因，结论就是药物性肝损伤，而半年过去后，指标也自动恢复正常了。”
保罗·沃特金斯（Paul Watkins）教授在美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院胃肠病学系工作，他是该校药物安全科学中心负责人。过去10年里，他每年至少来一次中国，对中国药物肝毒性方面的研究比较了解。他告诉《中国新闻周刊》，可能是由于过去中国乙肝防治任务比较严峻，中国医生对转氨酶升高的态度比国外医生敏感得多，一旦转氨酶升高两倍，就进行治疗。相比之下，西方国家的医生一般不理会3倍以下的转氨酶升高，因为人体具有适应性，通常下次复查的时候，这个指标可能就已经恢复正常了。
根据过往一些研究，沃特金斯承认，一些保肝药物的确具有降低血清ALT的作用，但他觉得，问题在于，指标的降低是否真的反映了肝功能的改善？
对此，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长、上海交通大学附属仁济医院消化科主任医师茅益民将ALT数值与肝功能的关系比作退烧药与发热的关系——不管什么原因的发热，退烧药都可以暂时退热，但这并非是针对病因的治疗，假设发热是由于细菌感染引起的肺炎所致，还是需要使用抗生素。
“用了这些药，转氨酶可能是可以降下来，但真正的病因并没有解决，有时候反而造成医生对病情的误判。”茅益民举例说，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治疗，一直服用保肝药，肝功能看起来正常，但发展为肝纤维化继而肝硬化的风险就非常高。
牛志捷就遇到过这样的情况。一位病人因肝衰竭入院，重度黄疸，但家属表示，患者在肝功能出现异常后，此前9个多月一直服用三四种保肝药，定期检查转氨酶指标都显示正常，不理解为何病情忽然急转直下。后来，这位病人因治疗无效去世了。
多位肝病医生指出，针对病因的治疗是最主要的。在各种肝损伤因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治疗；而对于酒精肝与脂肪肝来说，改变生活方式是主要的防治方式；对于药物引起的肝毒性来说，及时停用可疑药物是最重要的治疗措施，95％的病人停药后肝功能可以自行改善。但在针对病因治疗之外，是否使用以及如何使用保肝药，依然是一个结论并不明确的灰色地带。
中华医学会肝病分会前任主委、首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授贾继东呼吁，一些患者乃至医生对某类药物似乎“情有独钟”，“此类现象应尽快遏制”。他于2017年接受媒体采访时指出，很多药物可以暂时降低转氨酶，或者改善化验指标，但对病毒学指标没有真正的效果，不会对肝脏带来真正的好处。“要慎用、少用、合理应用。盲目、大量地用，会造成对卫生资源的极大浪费，也不会达到真正的效果。”他所指的“某类药物”便是保肝药。
美国明尼苏达大学医学院临床药学副教授陆芸则指出，即使是保肝药，也可能对肝脏有毒副作用。肝脏是药物的主要代谢器官，如果太多的药物进入到人体，就像所有的车辆都挤在高速公路上，会造成堵塞。
在中国，酒精性肝病、肺结核病、病毒性肝炎等患者，是服用保肝药的主要群体。（图片来源：视觉中国）
过度使用的背后
蔡晧东长期关注肝病尤其是乙肝的治疗。她认为，各类保肝药的广泛使用，主要是因为以前肝炎治疗没有太多办法。茅益民解释说，国内多数保肝药是在上世纪90年代审批上市的，那时候，新一代的核苷类抗病毒药物还没有上市，虽然有干扰素类抗病毒药物可用，但因为不良反应多、价格昂贵，很多病人没有更好的选择，只能靠保肝药维持。
在恩替卡韦、拉米夫定等核苷类抗病毒药物被发明出来后，它们被世界公认为治疗病毒性肝炎最有效的药物，如今，这些抗病毒药也已进入中国十多年了，但保肝药在国内却依旧没有退场。与此相对应的是，作为“肝炎大国”，中国的乙肝、丙肝患者在青睐保肝药的同时，接受正规抗病毒治疗的比例却极低——世界卫生组织2016年的数据显示，中国的这一数字不足2％。
茅益民发现，在有了抗病毒治疗以后，只有少数医生选择不再使用保肝药了；但更多的医生，不管什么病因，看到转氨酶升高还是会把保肝药用上去。“临床上滥用保肝药的现象太普遍了。”身为中国药物性肝病领域的带头人，茅益民长期呼吁保肝药的规范使用。
一份针对144位药物性肝损伤患者的研究发现，在他们的治疗中，不仅使用保肝药，而且5种保肝药联合使用的情况是最多的，占比为28％。对此，茅益民强调说，在没有高级别证据表明多药联合使用可以让病人获益更多的情况下，是不能这样用药的，国内多份指南也不推荐两种以上保肝药联合应用，因为这会增加肝脏负担。
方一帆有时碰到一些棘手的病人，就建议对方转去上级大医院找专家诊断。但令他感到无语的是，“你本来是让他去查查原因，他跑过去开了几个月的保肝药回来。”他指出，现代临床医学是一个不断更新的知识体系，一些年资高的医生，在工作中不注意学习，治疗理念跟不上医学的发展。“他们就是几十年的习惯。”他的话得到一位权威肝病专家的印证，这位不愿具名的专家表示，保肝药的滥用，是因为一部分医生知识水平有限，真的坚信这类药物有效；另一部分人则是“半推半就”，明知道无效，但出于习惯或经济利益，长期将保肝药列入处方。
不过，茅益民并不主张一刀切地否定保肝药。虽然在临床中自己很少给病人开保肝药，但他认为，在一些情况下，比如转氨酶急剧升高时，也需要使用保肝药。“你总得用点药吧，这个时候保肝药是能够发挥一点作用的。”
在方一帆看来，这与国内患者长期养成的就医心理也有关。“我去看个病，你不给我开点药，让我回家喝白开水等着，这怎么能接受？”患者的这种思维正是保肝药找到生存空间的一个重要原因。
“现在医患关系紧张，对于数值异常的转氨酶，有时并没有太多切实有效的手段，或者病人的经济、时间、意愿不允许进行详细的检查以明确病因，此时保肝药几乎是唯一理论上说得过去的治疗手段，否则不给病人任何治疗，以后会面临很大的纠纷风险。”福建一家三甲医院的内科医生发表了上述看法。
茅益民也表达了类似观点。他说，中国的医疗体制跟国外不一样，比如，医生不给一个病人用保肝药，最后患者发生了肝衰竭，在医疗事故鉴定的时候，医生就可能会因为之前不给他用药而承担责任。
“万金油”待破解
“迄今为止并没有发现真正的保肝药。因为在致病因子如病毒、药物、毒物、重金属积贮等病因持续存在而未去除之前，任何药物都很难起到确实有效的保肝作用，所谓的保肝药，应属于治疗肝炎的辅助用药。”上海市公共卫生临床中心肝病科医生蒋旭华说。
方一帆感到，最近几年，他所在的医院开出的保肝药越来越少了。事实上，保肝药是中国近年来大力整饬的各类辅助用药的冰山一角，这类药物也被业界称为“万金油”。
中国社科院公共政策研究中心特约研究员贺滨向《中国新闻周刊》解释说，所谓辅助用药，就是那些“安全无效”的药，国家从来没有什么政策文件或法律法规去明确它的定义。辅助用药的特点是，通常销售额大，但缺乏循证医学证据，临床使用宽泛。
保肝药在中国已经形成了一个巨大产业。以水飞蓟为例，国内有100多家通过国家食药监局（CFDA）审批的药企都在生产各种类型的水飞蓟制剂。其中，化学药和原料药主要包括水飞蓟素、水飞蓟宾等；中成药则包括各种品牌的益肝灵。据药渡网信息，2015年，样本医院水飞蓟素的销售额达1.2亿，预计整体市场规模在7亿元左右。
据公开资料，前述降酶药双环醇，2016年在样本医院的销售额达2亿元，同比增长21.9％，估计总市场规模在10亿元左右。相比之下，世卫组织推荐的慢性乙肝治疗首选药物之一的恩替卡韦，其2016年在中国的销售总额也不过17亿元。《科技日报》2016年发表的一篇文章说，双环醇累积销售额达30亿元，稳居国内口服保肝用药的首位。文章写道，“双环醇可以治疗慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤，总体研究达国际先进水平。”
在中国肝炎所用化学药中，保肝药撑起了近四成的分量。 据米内网HDM数据库显示，2017年，中国重点城市公立医院肝炎化学药物市场约为82亿元，占重点城市400多家公立医院用药总金额的6.17％。这个市场主要由抗肝炎病毒类、保肝护肝化药、免疫增强调节类三大板块构成，其中，保肝护肝市场约为31亿元，在重点公立医院肝炎化药市场中的占比大约为38％。
米内网引述相关报告称，2017年中国肝病用药总体消费超过600亿元规模。同时预测，2020年中国护肝降酶药市场高达120亿元规模。
北京积水潭医院药剂科韩爽等人2016年在《中国药学杂志》上撰文指出，“安全无效”的药品花费最多，已成为中国特有的奇怪现象。相比之下，美国从没有“辅助用药”的概念，每一种获得FDA批准上市的药品都有明确而具体的适应症，且适应症都有临床试验数据支持。
茅益民认为，在不同的肝脏疾病治疗里，保肝药的地位也不大一样，比如在病毒性肝炎中，首要的是抗病毒治疗，保肝药就只是一个辅助地位；但如果在药物性肝损伤中，除了停用造成肝损害的药物，别无他法，相对而言，保肝药就算是一个主流的治疗方式了。但依据北大药学院药事管理与临床药学系邵宏等人2016年发表的文章，保肝药都被归于肝病辅助治疗药物。
一个值得注意的背景是，很多现在被贴上辅助用药标签的药品都是在2006年之前审批的，包括许多保肝药。1998年~2006年，中国药品审评审批还未建立科学规范的体系，在发展扶持医药产业、解决“缺医少药”问题及腐败等多种历史因素作用下，不但仿制药审批十分宽松，媒体报道的所谓“一年批一万个‘新药’”的情况也发生在这一时期。
贺滨说，当年申报的很多数据，包括临床试验数据都有掺假，但现在再去甄别哪个药造假，没有人说得清楚。一位不愿具名的知名肝病专家告诉《中国新闻周刊》，“国外根本没有这些药，因为人家药物审批上市门槛高；以前中国（药物审批）门槛低，多数保肝药放到现在估计都没办法准入。我们的问题是，只有进入，没有退出机制。”
贺滨说，尽管对于如何解决辅助用药问题业内专家有不同立场和看法，但基本上达成了两点共识：一是1990年代和2000年年初期间审批的药很多都有问题，二是辅助用药基本上是无效且没有必要的。
2018年年末，国家卫健委明确将制定全国辅助用药目录并定期调整；2019年7月1日，《第一批国家重点监控合理用药药品目录》公布，收录了神经节苷脂、奥拉西坦等20个品种，对其使用情况进行重点监控，而保肝药并未位列其中。对此，贺滨表示，一方面在辅助用药没有明确定义的情况下，哪些药进入监控名单很难判断；另一方面，中国医疗行业所谓“以药养医”，亦即长期依赖这些安全无效药的销售，背后利益盘根错节，因此推进很难。
不过，贺滨指出，为了应对医保基金快速增长，“4 7”带量采购降低药价是一方面的措施，另一方面，真正的大头便是对辅助用药的限制，“（辅助用药）规模这么大，第一批监控名单别说20个，200个都不够。”
国家卫健委卫生发展研究中心一位不愿具名的研究人员告诉《中国新闻周刊》，目前，刚刚推出《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，因此很谨慎，“漏网”的肯定很多，未来目录调整“有进有出”应是常态，接下来肯定还要发布第二批、第三批目录。
茅益民表示，尽管国家决策层已经开始注意到了一些可用可不用的药品，但是应该以法规的形式确定下来其退出机制。比如说，辅助药品要在多少年之内完成上市后研究、补充提交哪些证据等等，否则药企缺乏临床研究的动机。
相比之下，美国明尼苏达大学临床药学副教授陆芸介绍说，美国FDA有一整套非常严格的新药审批制度。在美国，一个新药在上市前，需要有三期的临床试验数据来证明其安全和有效性；在上市后，还要通过四期临床试验来检验其疗效与不良反应，如果有问题，要么修改说明书，要么直接退市。在这种体系下，美国已上市的药物对患者肝脏的损害本身就非常小了。
国有每年发病人数居全球第二位的肺结核患者，有全球人数最多的肝癌病人，有4亿左右的各类肝病患者。 从这一角度而言，保肝药影响甚广。 不过，陆芸却表示，其实保肝药只是冰山一角，国内在用药方面还存在着很多类似的问题，比如保肾药、升白片（用于升高白细胞）、中药注射剂等等。 保肝药的滥用也并非仅是某一位或某一些医生水平不高或医德不端造成的问题，而是与整个医疗体制都相关。 从医学专业角度出发，需要社会管理各个层面、医疗机构与医药行业共同持续的努力，尤其需要政府管理部门进行深入细致的工作，才有可能让这一局面有所改善。
（应受访者要求，文中林云、牛志捷、方一帆为化名）
(来源:中国新闻周刊)
