菌群失调
这种副反应大部分出现于三代四代头孢类抗生素，主要是因为这两代抗生素*菌谱广，对人体有益有害的细菌一起*，导致身体内部特别是胃肠道内寄生的细菌菌种大变化，有益菌被*死，有害菌被保留，甚至会引起伪膜性肠炎等严重并发症，很难控制。
和氨基糖苷类抗生素合用毒害肾脏
头孢类抗生素主要在肾脏排泄，对肾脏本身存在一定的毒性，当与氨基糖苷类抗生素比如庆大霉素、链霉素合用时，其肾脏毒性会增强，肾脏容易受到损害，同样也不可以和强效利尿剂长期一起使用，对肾脏也有毒性增强。
长期大量使用可能导致全身出血
长期大量使用三、四代抗生素导致菌群失调，寄生于胃肠道的由于细菌下降，导致要依靠这些细菌才能获得的维生素K缺乏，这个维生素是凝血物质的重要原料，缺乏会导致出血甚至脑溢血。
不能和含有酒精的药物使用
头孢类抗生素分子结构中含有一些抑制肝脏代谢酒精的成分，使用头孢抗生素同时饮酒的话，可能导致身体中酒精的代谢中产物乙醛集聚，产生中毒症状，造成面色潮红，头晕头痛、呼吸困难、血压下降甚至休克死亡。有很多中成药需要用酒精作为溶剂来炮制，如藿香正气水，其中酒精含量接近50%，如果同时服用可能造成危险，需要特别当心。
不适合与葡萄糖一起使用
葡萄糖同样在刚脏代谢，当葡萄糖摄入超过身体所需时，会在肝脏合成肝糖原储存，此过程中可能释放大量的药物酶，这些药物酶可能分解头孢类抗生素，造成血液中的药物浓度过早降至有效浓度以下，同时葡萄糖溶液的碱性环境对于头孢类抗生素也有一定的破坏作用。
