来源：Nature Reviews Cancer
NK 细胞在癌症发生和发展过程中发挥多种免疫功能。
1. NK 细胞负责识别处于应激状态（或早期转化）的细胞，能够直接*伤敏感细胞（激活性配体/抑制性配体比率较高的细胞）。
2. 由于 NK 细胞优先*伤敏感细胞，因此肿瘤进化出了应对策略：一是减少对NK细胞敏感的肿瘤变体的数量，二是增加对NK细胞耐药的肿瘤变体的数量。
3. 最终的结果是原发性肿瘤的形成，这种肿瘤可能通过调节肿瘤配体的表达或通过形成免疫抑制肿瘤微环境（由骨髓来源的抑制性细胞浸润和/或产生驱动）来逃避 NK 细胞的免疫监视。
4. 如果肿瘤微环境的进化导致 NK 细胞配体或因子的重新表达， NK 细胞还能够通过趋化因子（如XCL1和XCL2）的产生驱动肿瘤炎症，使肿瘤成为免疫学上的“热肿瘤”。如果这一步没有发生，那肿瘤依然是免疫学上的“冷肿瘤”。
5. 传统的1型树突状细胞（cDC1s）可被招募到“热肿瘤”中，然后将肿瘤新抗原(NeoAgs)呈递给淋巴结中的 CD8 T细胞。
6. 接着，特异性新生抗原（neoantigen-specific）CD8 T细胞会迁移到表达NK 细胞来源的CC-趋化因子配体5（CCL5）的免疫学“热肿瘤”中，引发抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退。
7. 活化的肿瘤特异性CD8 T细胞会产生干扰素-γ （IFN-γ），后者会诱导肿瘤细胞上抑制性配体（如PD-L1）的表达。CD8 T细胞调节性受体PD-1与PD-L1相互作用后会损害CD8 T细胞的抗肿瘤反应，导致肿瘤抵抗。
8. 不过，这种肿瘤抵抗可以通过免疫检查点阻断疗法（PD-1/PD-L1抗体）来克服，这些抗体可以恢复CD8 T细胞的抗肿瘤免疫。然而，在许多病例中，肿瘤对免疫检查点阻断治疗没有反应。
9. 在某些情况下，最初对免疫检查点阻断疗法有反应的肿瘤可通过使编码向CD8 T细胞呈递新抗原所需蛋白（如JAK1、JAK2、β2-microglobulin）的基因发生突变来进化出耐药性。
10. 由于对免疫检查点阻断疗法耐药可能与主要组织相容性复合体I类(MHC-I)丢失有关，因此，对免疫检查点阻断疗法耐药的肿瘤可能对NK细胞免疫更加敏感，提示了一个新的治疗方向——靶向NK细胞。
由于“冷肿瘤“或不响应免疫检查点阻断疗法的肿瘤无法释放抗肿瘤免疫力，这些肿瘤类型可能会获益于基于 NK 细胞的治疗途径，这类治疗的目的是增加肿瘤炎症，重启癌症-NK细胞免疫循环。
4 NK细胞介导的肿瘤免疫编辑和逃逸
来源：Nature Reviews Cancer
如上图a显示，细胞转换的早期事件能够诱导激活性NK细胞受体（MICA、MICB、B7-H6、CD58、ICAM1）相应的配体的表达，并改变抑制性self-ligands（HLA-C和HLA-E）的表达。强烈的致癌事件可能导致大量对NK细胞具有不同免疫原性的肿瘤细胞，这种对 NK 细胞免疫原性的差异是基于激活性和抑制性配体的平衡，以及可溶性因子（诸如IL-15一样的刺激性细胞因子）或免疫抑制因子（NK细胞受体裂解的肿瘤配体或TGF-β）的产生。
NK细胞敏感性肿瘤变体（绿色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达强于抑制性配体或因子的表达），在遭遇成熟NK细胞后会优先被*死，从而形成经NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池（NK cell ‘edited’ pool of tumour cells）。图b显示，在NK细胞“编辑“过的肿瘤细胞池中，对NK细胞抵抗的肿瘤变体（紫色肿瘤细胞，这些细胞中激活性配体或因子的表达弱于抑制性配体或因子的表达）将会进化，并且随着时间的推移，如果NK细胞的抗肿瘤活性保持不变，它们就会成为主导性的肿瘤细胞克隆，导致NK细胞“逃逸”肿瘤细胞池的形成。
5 过继NK细胞疗法
CAR-T细胞疗法在治疗复发难治性白血病方面取得成功，以及新兴基因修饰技术的兴起，引起了过继细胞治疗领域的蓬勃发展。不过，CAR-T细胞疗法的广泛应用也面临着一些的挑战，包括物流、交货周期、生产自体产品的成本、潜在的毒性（例如，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征)、与管理这些毒性有关的间接成本、对实体肿瘤疗效有限。
为了克服障碍，业界对同种异体CAR产品进行了快速投资，包括同种异体CAR-T细胞，CAR-巨噬细胞以及CAR-NK细胞。NK细胞产品的主要优势在于，在同种异体的情况下，NK细胞被认为是安全的，因为它们不会导致CRS、ICANS或移植物抗宿主病，因此可以作为完全“现货型”产品使用。这无疑将降低生产的直接成本（因为它可以批量生产，而不是针对每个患者进行个性化生产)，以及与物流和患者监控相关的间接成本。
自体来源的CAR-T细胞与同种异体来源的CAR-NK细胞产品的制备比较如下。对于自体CAR-T细胞疗法，患者在医院接受治疗，并进行数周的毒性监测和处理。对于同种异体CAR-NK细胞疗法，产品可多种剂量冷冻和存储，用于不同患者，并在需要时使用“现货型”的产品。迄今为止，尚未观察到出现 CRS和/或 ICANS，因此接受同种异体 CAR-NK 细胞治疗可能无需住院。
来源：Nature Reviews Cancer
近期，美国首个CAR-NK细胞临床试验（NCT03056339）结果揭晓，数据显示积极。11例患者（5例CLL、6例NHL）中有8例可响应脐带血来源的CD19 CAR-NK细胞治疗，且没有出现主要的毒性作用（CRS、ICANS等）。其中，有7例患者在给药30天内表现出癌症完全消失的迹象。
此外，基于CAR-NK细胞疗法的 I 期和 II 期临床试验也正在进行中。有诸多靶向，比如mesothelin （NCT03692637）、CD22（NCT03692767）、rOBO1（NCT03940820）、PSMA（NCT03692663）、NKG2D（NCT03415100）、CD7（NCT02742727）、BCMA（NCT03940833）。
同种异体CAR-NK疗法的一个挑战是，注射到体内后会受到患者 T 细胞的排斥，因此，必须优化宿主环境以及 T 细胞消耗来减少排斥反应。另一个需要注意的是，CAR-NK在识别肿瘤抗原后不会发生细胞增殖，而细胞因子驱动的CAR-NK细胞增殖取决于患者的适应程度。
为了改善CAR-NK的持久性，有研究团队使 CAR-NK 也同时表达 IL-15 来支持CAR-NK在体内的存活，也有团队通过删除CISH（cytokine-inducible sH2-containing）来增强 NK 细胞产品对 IL-15 的响应。
6 文末小结
NK 细胞已成为癌症免疫治疗的主要靶点。基于 NK细胞的免疫疗法在诱发肿瘤*伤和肿瘤炎症以及随后的抗肿瘤 CD8 T细胞反应方面的潜力值得进一步探索。
NK 靶向疗法与免疫检查点阻断疗法的联合有望形成抗肿瘤免疫力，克服肿瘤免疫抑制以及对免疫检查点阻断疗法的耐药性。尽管目前科学家们对 NK 细胞调节的基础理解不如CD8 T 细胞透彻，但 NK细胞展现出了增强免疫检查点阻断疗法疗效的潜能。因此，在不久的将来，有望鉴定出新的 NK 细胞特异性免疫治疗靶点，用于新型癌症免疫疗法的开发。
相关论文：
[1]Nicholas D. Huntington et al. The cancer–natural killer cell immunity cycle.Nature Reviews Cancer(2020).
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