9.21
知识分子
The Intellectual
阿尔茨海默症前路在何方？| 图源：pixabay.com
编者按
9月21日是世界阿尔茨海默病日。截至2020年，中国已拥有2.6亿60岁以上的老年人，正大步迈向老龄社会。因此，我们有必要呼吁全社会都来关注阿尔茨海默病，看看从研究、医疗与社会支持等各环节如何改善阿尔茨海默病患者的处境。
撰文 | 伍丽青
责编 | 钱炜
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提起阿尔茨海默病，大众更熟悉的名字是 “老年痴呆”，但可能正是这个名字，造成了对它的普遍轻视——阿尔茨海默病患者不仅有记忆力衰退的问题，还可能出现精神行为症状，比如情绪不稳、幻觉妄想等。他们甚至可能会攻击身边的亲人。
中国的阿尔茨海默病患者数量极大。2019年中法合作的一项研究估计，到了2050年，全国将有4250万阿尔茨海默病患者 [1]。这意味着，我们老去后，很有可能成为其中一员。
近三十年患病人数剧增
2010年，世界阿尔茨海默病的一项报告估计，由于全球老龄化，痴呆症的经济影响将超越癌症、心脏病和脑卒中的总和，而阿尔茨海默病就占了痴呆症的60%以上 [2]。
过去的三十年来，阿尔茨海默病的患病人数不断增加，中国也不例外。
2013年发表在《柳叶刀》上的一项研究显示，1990年，全国有阿尔茨海默病患者193万；2010年，数字翻了几倍，增加到了569万 [3]。紧接着，十年一晃而过，到了2020年，问题变得更加严峻：全国横断面研究显示，中国60岁或以上的老年人中，患痴呆症的有6%，共1507万人，患阿尔茨海默病的有3.9%，折合983万人 [4]。
在这些患者中，女性显著多于男性——不仅仅是因为女性的寿命较长，事实上，即使校正了年龄因素的差异，女性的患病风险依然显著高于同龄男性。
患病人数多了，死亡人数也相应水涨船高。在中国主要疾病死因排行榜上，阿尔茨海默病从1990年的第10位蹿升到了2019年的第5位，每年致死人数已经超过了让人闻之色变的胃癌 [5]。虽然年龄标化死亡率保持总体稳定不变，但由于老龄化，粗死亡率几乎增加了2倍 [6]。
图1 1990年至2019年中国主要疾病死因顺位变化（部分）| 图源：中国阿尔茨海默病报告2021
女性的年龄标化死亡率依然略高于男性，而城乡差异也在死亡数据上显示了出来：虽然阿尔茨海默病的患病率没有城乡差异，但是死亡率有。农村的阿尔茨海默病死亡率始终高于城市，虽然近年来差距已经逐渐缩小 [7]，但它依然提示着经济水平、医疗条件在地区间的不均衡。
总而言之，回顾过去，数据并不乐观；遥望未来，随着预期寿命的延长和老龄化的加剧，问题可能会变得越来越突出。
2021年，北京大学发表在《中国疾病预防控制中心周报（英文）》上的一篇研究认为，中国男性的预期寿命将从2020年的74.9岁增加到2050年的81.85岁，中国女性的预期寿命更是将从2020年的80.65岁，增加到2050年的88.13岁 [8]。
图2 80岁之后，中国阿尔茨海默病的死亡率飙升 | 图源：Bai, R., & Dong, W. (2021). American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias
预期寿命延长是好事，但年龄越大，患阿尔茨海默病的风险就越高。2020年，全国60岁及以上的老年人占比达18.7%，到了2050年，这个比例将超过30% [9,10]。这意味着中国阿尔茨海默病患者的数量将持续增加——届时，全国预计将拥有4250万阿尔茨海默病患者，而那时候总人口很可能比现在还少 [1,10]。谁能来照顾我们呢？
大脑退化，负担有多沉重
阿尔茨海默病有着特征性的病理改变：患者的脑组织内会出现β-淀粉样蛋白的沉积（又名老年斑）和神经原纤维的缠结，从而导致突触和神经元的减少，此外还会伴有脑萎缩 [11]。
阿尔茨海默病往往起病隐袭、发病缓慢，在患者本人和亲友留意到症状之前，这些病变可能已经持续了许多年。但一旦出现症状，就可能在几年之内逐渐恶化。一开始，患者只是感觉到健忘（近记忆力下降），从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。
渐渐地，随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，几乎所有的认知领域都会被累及，包括计算、语言、理解、概括等，患者可能出现失语、失认、失用。他们开始忘记朋友和亲人的名字，个人生活能力受损，晚期个人卫生、吃饭、穿衣、洗漱等各个方面都需要完全地由他人照顾。所有的时间和地点感丧失，他们可能在去卧室的途中迷路，也更容易恍惚和摔倒。
除此之外，由于患者已经忘记了正常行为的规范，他们可能还会有破坏性的不当行为。因为他们无法清楚地表达自己的需求，孤单或恐惧时，他们可能四处游荡；无法入睡、痛苦时他们可能高声喊叫；他们难以理解外界的信息，可能将旁人的帮助误解为威胁并进行攻击 [12]。
患者的痛苦自不必多说，而负责照顾这些患者的人，也承受着一般人难以想象的压力。
2020年底，长沙某三甲医院对阿尔茨海默病患者的主要照料者进行了调查访问 [13]，从他们的回答中，我们或许能够更深入地理解这个病的辛酸：
有些患者晚上经常做噩梦，出现幻觉，大喊大叫；有些患者昼夜颠倒，晚上在家里游荡不睡觉；有些患者在家随意大小便、擅自拔除胃管藏在被窝里、把自己浑身抓出血；抹身时，患者会吐口水、打人，看护人员连自身安全都无法保证……
阿尔茨海默病不可逆转，但能够早期识别、积极干预的只是少数。
2007~2011年，研究人员在全国6个省份进行了随机调查，发现93%的痴呆症患者未被识别、治疗 [14]。十几年过去了，这个数据没有更新，但从2021年的《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》可以发现，我国的治疗率依然不太理想：那些已经明确诊断为阿尔茨海默病的农村患者，依然有高达40.8%的人从未服用过相关治疗药物 [15]。
更有甚者，很多情况下，看护人员和家属还在采用不正规的约束治疗：戴约束手套、绑住被子、喂安眠药 [13]……
这些问题背后的原因现实而无奈。超过64%的患者认为现有的治疗药物太贵 [15]，而精心照顾一位阿尔茨海默病患者的看护成本，同样价值不菲。2018年，国内一项研究估计，每位阿尔茨海默病患者导致的社会经济成本平均高达1.9万美元（折合人民币约13万元）/年，重头都落在了住院费用和日常看护上 [16]。
治疗难题，前路在何方
阿尔茨海默病与年龄增长、遗传因素、脑部受损、血管因素等多种风险相关，但发病的根本原因仍然未知，因此，当下的治疗只能改善症状、延缓进程。临床上用于改善认知的常用药物主要有4款，包括3款胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及1款谷氨酸受体拮抗剂美金刚 [11]。
它们的治疗原理并不复杂，以胆碱酯酶抑制剂为例：乙酰胆碱是一种重要的神经递质，对大脑的警觉性、记忆力、思维判断都很重要，而胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱的分解，从而提高它在神经细胞中的含量。但这些药物不能逆转阿尔茨海默病，随着疾病的发展，脑细胞产生的乙酰胆碱越来越少，巧妇难为无米之炊，这些药最终会慢慢失效。
所以，虽然看起来选择很多，但这些药仍然无法满足患者的需求。2019年《中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，有超过90%的患者家庭期待有更多更有效的药物 [17]。
但阿尔茨海默病药物的研发，难度极高。
事实上，刚刚提到的四种常用药物，基本都是20年前获批的老药，最晚的美金刚也是2003年的。阿尔茨海默病药物的研发之路上，竖立着无数胎死腹中的墓碑。近几年，诸多医药巨头均有3期临床试验失败的案例，临门一脚，却功亏一篑。
这可能就是为什么去年FDA罕见地顶住批评声和压力，批准了 “史上争议最大的药物” 阿杜卡玛单抗 [18]。
这是一款基于 “β-淀粉样蛋白假说” 研制的药物，这个假说认为，脑组织中β-淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，可以诱发后续的一系列病理过程。因此，如果能逆转β-淀粉样蛋白的沉积，似乎就会是治疗阿尔茨海默病的关键。
在临床试验中，阿杜卡玛单抗降低了大脑中β-淀粉样蛋白斑块的水平，但并未观察到受试者有明确的临床获益。之所以能够通过审批，主要是因为它带来了 “潜在的可能”。至于它是否能成为阿尔茨海默病患者的新希望，还没有人能保证。
图3 阿杜卡玛单抗 | 图源：medpagetoday
今年，阿尔茨海默病领域爆出的β-淀粉样蛋白相关论文造假丑闻，更是火上浇油，引起了激烈的讨论。不过，尽管舆论影响巨大，但2006年那篇造假论文，涉及的是一个不那么主流的蛋白Aβ56，因为很少有人能重复造假的结果，所以后续研究不多，不至于动摇阿尔茨海默治疗的根基 [19]。
虽然困难重重、过去10年有超过100种疗法宣告失败，但值得高兴的是，依然有源源不断的新靶点药物在涌现。更多的抗淀粉样蛋白药物、靶向神经原纤维缠结的tau蛋白聚集抑制剂、在蛋白质折叠中起到细胞保护作用的各种热休克蛋白、具有神经保护作用的天然提取物[20]…… 虽然前路漫漫，但感谢世界上还有一批科学家，依然坚持在阿尔茨海默病疗法的研发前线。
而我们普通人，也可以找到科学的方法积极应对、降低疾病的危害：阿尔茨海默病与心脑血管疾病、肥胖、糖尿病等多种因素相关，因此，控制好血压、血糖、体重，可有效降低阿尔茨海默病的发病风险 [20]。
最新的成像技术（PET-CT）可以在症状出现前就检测出大脑的β-淀粉样蛋白沉积，遗传学检查可以找出携带突变基因的易感人群 [11]，而大众了解更多科普知识，也都有助于早期发现、早期诊断。
现有的技术虽然不能逆转疾病，但药物治疗、认知训练、运动锻炼……都可以改善患者的认知水平，提高生活质量，延缓疾病进程。也许再等多几年，新药就横空出世了呢？
参考文献：（上下滑动可浏览）
[1]Clay, E., Zhou, J., Yi, Z. M., Zhai, S., & Toumi, M. (2019). Economic burden for Alzheimer’s disease in China from 2010 to 2050: a modelling study. Journal of market access & health policy, 7(1), 1667195.
[2]World Alzheimer Report 2010. Alzheimer's Disease International, London (2010).
[3]Chan, K. Y., Wang, W., Wu, J. J., Liu, L., Theodoratou, E., Car, J., ... & Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG. (2013). Epidemiology of Alzheimer's disease and other forms of dementia in China, 1990–2010: a systematic review and analysis. The Lancet, 381(9882), 2016-2023.
[4]Jia, L., Du, Y., Chu, L., Zhang, Z., Li, F., Lyu, D., ... & Qiu, Q. (2020). Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. The Lancet Public Health, 5(12), e661-e671.
[5]任汝静,殷鹏,王志会,齐金蕾,汤然,王金涛... & 王刚.(2021).中国阿尔茨海默病报告2021. 诊断学理论与实践(04),317-337. doi:10.16150/j.1671-2870.2021.04.001.
[6]Bai, R., & Dong, W. (2021). Trends in mortality rates for Alzheimer’s disease and other dementias over 30 years in china. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias®, 36, 15333175211044884.
[7]Bo, Z., Wan, Y., Meng, S. S., Lin, T., Kuang, W., Jiang, L., & Qiu, P. (2019). The temporal trend and distribution characteristics in mortality of Alzheimer's disease and other forms of dementia in China: Based on the National Mortality Surveillance System (NMS) from 2009 to 2015. PloS one, 14(1), e0210621.
[8]Luo Y, Su B, Zheng X. Trends and Challenges for Population and Health During Population Aging - China, 2015-2050. China CDC Weekly. 2021 Jul 9;3(28):593-598. doi: 10.46234/ccdcw2021.158. PMID: 34594944; PMCID: PMC8393078.
[9]中国统计年鉴2021
[10]Luo, Y., Su, B., & Zheng, X. (2021). Trends and challenges for population and health during population aging—China, 2015–2050. China CDC Weekly, 3(28), 593.
[11]国家卫生健康委办公厅. (2021).阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版）. 全科医学临床与教育(01),4-6.
[12]阿尔茨海默病. 默沙东诊疗手册. 2019-12.
[13]邓遗霞, 刘顺英, 范勇, 曾利婷. 阿尔茨海默病主要照顾者对患者精神行为进行身体约束的质性研究[J]. 湘雅护理杂志, 2021, 2(3): 339-342.
[14]Chen, R., Hu, Z., Chen, R., Ma, Y., Zhang, D., & Wilson, K. (2013). Determinants for undetected dementia and late-life depression. British Journal of Psychiatry, 203(3), 203-208.
[15]梁缘(2021-05-07).阿尔茨海默病诊疗现状.健康时报,007.
[16]Jia, J., Wei, C., Chen, S., Li, F., Tang, Y., Qin, W., ... & Gauthier, S. (2018). The cost of Alzheimer's disease in China and re‐estimation of costs worldwide. Alzheimer's & Dementia, 14(4), 483-491.
[17]中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC). 2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告. 2019-01-09.
[18]BBC. 阿尔茨海默症：美国批准近20年来首款新药，过去10年超过100种疗法失败. 2021-06-08.
[19]Piller C. Blots on a field?. Science. 2022 Jul 22;377(6604):358-363.
[20]Breijyeh, Z., & Karaman, R. (2020). Comprehensive review on Alzheimer’s disease: causes and treatment. Molecules, 25(24), 5789.
制版编辑 | 姜丝鸭
