但相比于查士丁尼大瘟疫，第二次的大流行则更加为世人所知。因为在这一次的大流行中，人们给予了它一个可怕的名字——"黑死病"。黑死病的爆发，最先是由蒙古帝国西征带来到欧洲，然后再金帐汗国与欧洲的热那亚共和国进行贸易时，携带有病原体的老鼠和跳蚤被带到了热那亚。从此之后，黑死病迅速蔓延，席卷了热那亚和威尼斯，之后又影响到了法国和西班牙以及英格兰王国，紧接着又向东传染到神圣罗马帝国和斯堪的纳维亚半岛上的国家，一直向东传入俄罗斯。
这场席卷了几乎整个欧洲的瘟疫，造成了非常严重的后果。据估计，大概有2500万人死于这次黑死病大流行中，而欧亚非三洲的死亡人数则是在5500万到7500万之间。如此可怕的死亡率，除了鼠疫自身本身的可怕性之外，还有当时的欧洲医疗水平低下，缺乏治疗药物的原因。当时的欧洲人除了将被感染的病人进行隔离帮助疫情的传播之外，其余的就只能听天由命，眼睁睁看着病人死去，然后拉到城外集中掩埋。
不过，虽然这场瘟疫将欧洲变成了人间炼狱，但也打击了教会对于欧洲的统治，大大地削弱了封建势力和教会势力，而这也使得欧洲一些先进的知识分子开始从教会的思想控制中挣脱出来，像但丁创作了《神曲》讽刺教会的统治，以及彼得拉克在《十日谈》中，不仅反映了欧洲当时瘟疫肆虐的现实，还表现了以人为本的主题思想。而之后这些思想革新演化成了文艺复兴运动和宗教改革运动，推动了欧洲近代化的发展。
第三次的大流行，起源于中国的云南，由于杜文秀起义的原因，导致了部分云南人口迁移到外地，其中就包括了之后的主要爆发地广东。当广东的鼠疫疫情爆发后，与广东相邻的国际化港口香港不久也受到了影响，鼠疫由此向全世界扩散。这场瘟疫持续时间非常长，各个时间的爆发时间也各不相同，一直持续到1950年代，这场持续了百余年的鼠疫才算完结。
与历史上前两次鼠疫大流行不同的是，从十九世纪中叶开始，西方各国开始兴起了国家医疗政策，防止瘟疫以及保持卫生环境被认为是政府所应尽的职责。并且随着鼠疫的爆发，各种卫生条例以及卫生政策在疫情中得到完善，推动了世界卫生事业的发展。
