来源：【中国医药报】
俗话说“一白遮百丑”，白皙亮丽的肌肤是爱美人士永恒的追求，美白类化妆品因迎合了这一大众审美需求而广受追捧。要想美白效果好，功效原料不可少。2023年2月，欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）发布关于α-熊果苷和β-熊果苷在化妆品中的安全性最终意见，美白功效明星成分熊果苷再次引发行业关注。
□ 陶丽莉
何为熊果苷
熊果苷（Arbutin），又名熊果素，化学名为4-羟基苯基-D-吡喃葡萄糖苷，相对分子质量为272.25，是一种源于绿色植物天然存在的糖苷类物质，是许多耐冻干植物，如小麦、梨、杜鹃花科的熊果中含量丰富的溶质，呈白色针状结晶或粉末，易溶于热水、甲醇、乙醇及丙二醇、丙三醇，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等溶剂。
熊果苷根据结构不同可分为α型和β型。α-熊果苷化学名为4-羟基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷，β-熊果苷化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。α-熊果苷为β-熊果苷的差向异构体，其糖苷键在空间上的方向与β-熊果苷相反（详见图）。
熊果苷的美白作用机制
黑色素的含量及分布是决定肤色深浅的主要因素。黑色素产生于皮肤表皮基底层的黑素细胞内，由酪氨酸在酪氨酸酶的作用下，经过一系列复杂生化反应最终形成，通过突触自基底层由内向外转移至表皮外层，使皮肤着色。
酪氨酸酶具有酪氨酸羟化酶活性（催化酪氨酸产生多巴）和多巴氧化酶活性（催化多巴生成多巴醌），在黑色素形成的过程中，作为主要限速酶，其活性决定了黑色素的形成量。
而熊果苷是一种酪氨酸酶抑制剂，它能在不影响细胞增殖浓度的情况下，有效抑制酪氨酸酶活性，通过自身与酪氨酸酶的直接结合，竞争多巴的结合位点，阻断多巴及多巴醌的合成，进而干扰黑素细胞，抑制黑色素的生成。同时，它还具有淡化已形成的黑色素，加速黑色素的分解与排泄，减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑的功能。
熊果苷的制备方法
天然植物提取法
该方法主要以熊果属的植物叶子为原料，利用有机溶剂提取、萃取、柱层析等分离纯化手段，得到熊果苷提取物。早在1930年就有报道指出，在厚叶岩白菜的叶子中含有熊果苷，其后相继有研究证实，在乌饭树、越橘、熊果和梨树的叶子中也发现了熊果苷。
由于熊果苷在植物中的含量很低，提取工艺比较复杂，且提取物的纯度不高，因此随着其他制备方法的发展，植物提取法已经渐渐失去了竞争优势。
植物组织培养法
植物组织培养法是利用植物细胞的糖基化能力，将对苯二酚转化为熊果苷。与植物提取法相比，用植物组织培养方法获得熊果苷的效率要高得多。应用该方法时，选择高效的植物组织培养液和确定适宜的培养条件是关键。
植物组织培养法所用原料洁净，转化率高，生产无污染，但生产周期较长，分离纯化复杂，产业发展相对还不成熟。进一步了解植物细胞的生长机理、明确合成过程的关键影响因素、缩短生产周期、提高产率是目前该方法应用需要解决的重点问题。
酶合成法
酶合成法主要以糖基转移酶或糖苷酶作为催化剂，催化糖基转移和逆水解反应来合成糖苷，即由对苯二酚和葡萄糖在糖苷酶的催化下获得熊果苷。
酶合成法工艺简单，合成效率高，发展前景十分乐观。随着近年来对此方法的深入研究，越来越多合适的酶原已被发现，熊果苷的合成率也越来越高，相信该方法将是未来合成熊果苷的主要研究方向之一。
化学合成法
一般化学合成熊果苷是以葡萄糖和对苯二酚为原料，将两者经过适当保护后，进行糖苷化反应，然后脱去保护基而成。化学合成法因具有合成产品质量较好、生产成本较低等优点，已成为当下制备熊果苷最主要的方法，在国内外均已实现了工业化生产。
目前，国内一般以无水葡萄糖为原料，经过酰化保护、催化缩合、碱性水解来生产β-熊果苷。随着合成工艺不断发展，近年来，国内合成熊果苷的步骤逐渐简化，合成率也不断提高，质量也达到了国际先进水平。不过，由于化学合成法中产物的立体选择性差，仍然需要更深入的研究来寻找制备α-熊果苷高效、专一的化学合成方法。
熊果苷的安全性
氢醌因具有抑制酪氨酸酶作用，早期被用于祛斑美白类化妆品中减轻皮肤色素沉着，后因研究发现氢醌有导致外源性褐黄病和白斑病的风险，以及致敏和致癌的潜在风险，在我国被列为化妆品禁用组分。熊果苷同样为酪氨酸酶抑制剂，属于氢醌的替代物。在低pH值、高温、紫外线照射等条件下，熊果苷在皮肤微生物或葡萄糖苷酶作用下，可能转化为氢醌，从而产生致敏、遗传毒性或致癌的潜在风险。因此，熊果苷的安全性研究一直备受行业关注。
2023年2月，SCCS发布关于α-熊果苷和β-熊果苷在化妆品中的安全性最终意见（SCCS/1642/22），结论如下：
●α-熊果苷在面霜中的最大安全使用浓度为2%，在身体乳中的最大安全使用浓度为0.5%，两者同时使用时也是安全的；
●β-熊果苷在面霜中的最大安全使用浓度为7%；
●在含有α-熊果苷或β-熊果苷的产品中，氢醌应保持尽可能低的含量，且不应高于两种熊果苷中不可避免的痕量。在申请人提交的最新研究中，氢醌的定量限（LOQ）为3ppm，检出限（LOD）为1ppm；
●α-熊果苷（面霜中为2%，身体乳液中为0.5%）和β-熊果苷（面霜中为7%）的总暴露量被认为是安全的。
（作者单位：北京日化协会）
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