2006年3月，杨幂与众多艺人合作出演的武侠剧《神雕侠侣》在全国播出[35]，而该剧则在此后获得了不俗的收视成绩和口碑，其个人也因此开始在影视领域崭露头角，并获得了更多的发展机会。
2007年，杨幂先是在表演课年度考试作品《北京人》中饰演了温婉和善又沉默忧伤的愫方；6月，她又在北京电影学院表演系05级学生表演专业课汇报演出中领衔主演了独幕剧《青春禁忌游戏》，并在剧中饰演了拜金女高中生“拉拉”；12月，杨幂还在北京电影学院表演系的年终舞台剧《楼梯的故事》中反串饰演了一个小男孩。
2008年7月7日，杨幂开始与众多艺人共同出演李少红版《红楼梦》，并在剧中饰演了风流灵巧且口齿伶俐的俏丫鬟晴雯，虽然在剧中的戏份不多，但她却在拍摄中经历了“红色指甲不能摘”、“连哭三天泪不断”、“暑天卧床风沙袭脸”的三大考验；
8月中旬，杨幂接到了《仙剑奇侠传三》剧组的邀请；之后，在经过与《红楼梦》剧组的再三商议后，《仙三》剧组最终成功“借”到了杨幂，而她在剧中则一人分饰了性格和气质截然不同的夕瑶和雪见，该剧在播出后取得了不俗的收视成绩，其个人也因此获得了更多关注；此外，杨幂还在这一年出演了都市爱情悬疑爱情剧《暗香》。
2009年4月，杨幂在由百万民众参与，近百名娱乐记者联合票选的“80后新生代娱乐大明星”评选中与黄圣依、王珞丹、刘亦菲共同获得了内地新“四小花旦”的称号[1]；同年，她还与两岸三地的众多艺人联袂出演了古装传奇宫斗剧《美人心计》，并在剧中饰演了冷艳高傲且武功高强的绝色美人莫雪鸢。
2010年，杨幂与荣信达公司的合约到期后，签约了香港美亚娱乐；并与众多艺人共同主演了古装魔幻贺岁剧《十二生肖传奇》；随后，她又领衔主演了民国商战爱情剧《新京城四少》，其在剧中则饰演了坚强隐忍的复仇天使殷白雪；同年，杨幂还主演了现代都市言情剧《北京爱情故事》，并在剧中饰演了清雅高华又冷傲灵动的春姑娘杨紫曦，而她也凭借该剧获得了第26届中国电视金鹰奖“观众最喜爱的电视剧女演员”奖提名；此外，她还出演了好莱坞魔幻片《人鱼帝国》。
2011年，杨幂主演的宫斗穿越剧《宫锁心玉》开播，她在剧中一人分饰意外回到康熙晚期的二十一世纪美少女洛晴川，以及城府颇深的晴川替代者花影，该剧在播出期间一直位居全国同时段收视率第一的位置，同时也获得了上亿次的网络播放量，其个人则凭借该剧首次登上了福布斯中国名人榜，并获得了第17届上海电视节“白玉兰奖”最佳女演员提名；“白玉兰”奖“最具人气女演员”奖，而由她演唱的《宫》剧主题曲《爱的供养》则登上了中国内地多个试听网站的冠军位置；
6月25日，她又在第四届中国网络影响力颁布盛典中，入选“中国网络影响力十大影视演员”；
7月8日，杨幂主演的悬疑惊悚片《孤岛惊魂》在全国公映，该片则最终创造了中国惊悚片的票房纪录；
9月12日，杨幂签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛；而在谷歌公布的年度全球最热门搜索关键词排行榜中国地区人物搜索榜单中她也最终排名榜首。
2012年伊始，杨幂工作室成立，与此同时，她的首张个人音乐专辑《亲幂关系Close to Me》正式发行；
3月6日，其担任制作人的青春偶像剧《中国女孩》启动，而这也是她首次担任影视制作人；随后，杨幂在福布斯中国名人榜中从前一年的第92名升至第13位，并在福布斯中国微博名人榜中位列第2；而在“华鼎亚洲演艺名人满意度调查”国内新锐百强榜的调查过程中，她则以876.68分排名榜首；
