▲勃艮第公国的地盘，包括卢森堡和尼德兰大部分地区
与此同时，随着英法百年战争法国的胜利，法兰西王室通过收回各地的权力、战争的方式加强中央王权，控制了除勃艮第公国之外的大部分土地。
1477年，勃艮第公国的大胆查理在对外战争中身亡，仅留下一女玛丽（嫁给了神圣罗马帝国的哈布斯堡家族）。但是，勃艮第公国不承认女性的继承权。
▲南锡战役，大胆查理阵亡
勃艮第公国被“一分为二”，法国借机收复了勃艮第南部。神圣罗马帝国的哈布斯堡家族因娶了查理的女儿，获得了包括卢森堡在内的尼德兰大部分领土。
16世纪时期，哈布斯堡王朝（奥地利）通过与西班牙的王室联姻，获得了西班牙的监国权。1516年，因为哈布斯堡家族的卡洛斯出生在尼德兰，而卡洛斯又继承了西班牙王位，因此，包括卢森堡在内的尼德兰地区成为了西班牙属地。
▲西班牙哈布斯堡王朝占据尼德兰
此时西班牙正在通过殖民扩张，建立世界性的殖民帝国。尼德兰凭借着地处北海沿岸的优势发展贸易，商贸十分繁荣。
尼德兰地区繁荣之时，也是宗教改革之时。特别是工商业发达的尼德兰北方越来越不愿意被天主教教义所束缚，因此，尼德兰北方改信新教。
包括卢森堡在内的尼德兰南方依然坚持天主教信仰。
▲中世纪时期尼德兰的繁荣
工商业发达的尼德兰地区被称为“西班牙王冠上最璀璨的明珠”。1556年，西班牙国王对尼德兰征重税。
西班牙是狂热的天主教国家。为了维护统治权威，西班牙设立宗教裁判所，迫害尼德兰北方的新教徒。
1568年，在西班牙的经济和宗教的双重压迫下，尼德兰爆发独立战争。
