直到西汉时，汉武帝命卫青、霍去病等率兵对匈奴进行反击，夺下河西走廊，置河西四郡，此地归入汉朝疆域。公元前111年，置媪围县，隶属于武威郡。唐朝时，河西走廊失守，吐蕃占有此地。宋朝时，景泰县地又为西夏所占据，扼守河西走廊，切断了中原和西域的联系。
明初，景泰县地归兰州管辖，后来又成为鞑靼的牧地。万历二十六年（1598年），明将军李汶率军讨伐鞑靼部落，收复此地，之后修筑城堡戍守，从山西大槐树和陕西大柳树大量移民至此，如今景泰县人多为移民后裔。由于景泰县介于戎夏之间，战略地位十分重要，为要扼咽喉，东轭芦靖，西达庄凉，南接皋兰，北控沙碛，是陇右雄镇之一。明朝非常重视，在此筑长城，派兵驻守。
景泰县著名的永泰古城坐落在老虎山北麓，就是修筑于明朝（1608年），是为了防御北方游牧势力入侵而建的军事城堡。永泰古城外形似圆，又有4个瓮城，其状像龟，故又称永泰龟城。永泰古城南依老虎山，西临大砂河，东北接永泰川，曾为河西走廊东部门户，位置极其重要。
在古代，丝绸之路的重要性毋庸多言，丝绸之路北线在黄河第一个渡口就在景泰县境内索渡古桥附近，因此古时的景泰县一度非常繁华，史载“酒肆商行，旗幌昭然；茶亭饭馆，四时飘香”。景泰县是1933年由红水县改名而来，寓意“景象繁荣、国泰民安”。
