背景介绍
过去10~15年，随着基础和转化研究的不断发展，我们对急性髓系白血病 (AML )的病理生物学及遗传多样性的认识有了极大的提高。这些努力也使研究人员发现了多种新型、有前景的AML疗法。针对AML中一些常见的突变基因，目前已经成功开发出有效靶向治疗药物，其中FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）和异柠檬酸脱氢酶1和2 (IDH1和IDH2)抑制剂在国外已经获批。此外，随着对凋亡机制在化疗耐药和AML疾病进展中重要性的认知不断提高，诱导凋亡疗法也得到了发展。但治疗原发和继发耐药AML仍存在困难，针对这些耐药机制的临床研究也正在进行中。近日，肿瘤研究领域顶级杂志《Cancer Discovery》 (影响因子 26.4)发表的一篇综述详细介绍了AML的治疗方法沿革，特别是总结了新型靶向药物的优势及前景。医脉通特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授进行点评。
王建祥 教授
主任医师、博士生导师
中国医学科学院血液病医院副院长，白血病诊疗中心主任
中华医学会血液学分会前任主委
中国医师协会内科医师分会副会长
中国医师协会血液科医师分会副会长
J Hematol & Oncol 副主编
卫生部突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴专家
新世纪百千万人才工程国家级人选
先后在日本熊本大学、美国国立卫生研究院（NIH）留学深造
AML的细胞遗传学和突变情况
AML的疾病特点是存在大量反复出现的细胞遗传学异常和基因突变，它们影响AML患者的疾病表型、传统治疗的疗效、复发风险及预后。尽管细胞遗传学历来是AML预后的主要决定因素之一，但高达60%的AML患者在诊断时细胞遗传学正常，这极大的限制了染色体核型分析在评估患者预后方面所能发挥的作用。近年来，对AML基因组图谱的研究以及这些频发突变如何协同作用影响疾病表型和预后的研究均取得了巨大进展。表1总结了AML中频发突变基因的预后和治疗意义。
表1 新诊断成年AML患者的频发基因突变
缩略语：CHIP(clonal hematopoiesis of indeterminate potential)=意义未明的克隆性造血；MRD(measurable residual disease)=微小残留病；NK(normal karyotype)=正常核型。a粗体为FDA批准用于AML治疗的药物
传统AML疗法
20世纪70年代，阿糖胞苷联合蒽环类药物（通常称为“7 3方案”）的强化诱导方案开始用于AML患者的治疗。对于预后良好的患者，经诱导治疗缓解后，建议继续使用以阿糖胞苷为基础的高剂量方案进行巩固化疗。而对于预后中等和预后不良的患者，其单用化疗时复发风险较高，故应考虑异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
AML患者老年居多，老年患者治疗相关的死亡率较高，故相当比例的患者不适合接受强化化疗或allo-HSCT，导致这类患者生存预后较差。既往针对此类患者，有效的治疗选择非常有限，主要包括低剂量阿糖胞苷(LDAC)或去甲基化药物(HMA，如阿扎胞苷或地西他滨)。与联合化疗相比，这些较低强度方案的治疗相关死亡率较低，但LDAC或HMAs的中位生存期仅为6~10个月。老年AML患者需要更有效、低强度方案。
靶向基因突变
01 FLT3抑制剂
FLT3基因突变约占所有新诊断AML患者的三分之一，其中，20％~25％为ITD突变，5％~10％为酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变。在过去的15年中，有几种FLT3抑制剂已进入了临床试验。这些药物通过竞争性抑制FLT3受体的ATP结合位点而发挥作用，但其药效学特性有很大差异，包括FLT3的抑制能力、对FLT3-ITD和TKD突变的活性以及对非FLT3突变的活性（例如，激酶组特异性），后者可能会影响其脱靶毒性。
目前在III期随机研究中，与传统疗法相比，三种FLT3抑制剂（米哚妥林，奎扎替尼和吉列替尼）均能改善患者的总生存期（OS）。第一代FLT3抑制剂（例如，米哚妥林和索拉非尼）具有广泛的激酶特异性，而第二代FLT3抑制剂（例如奎扎替尼[quizartinib]和crenolanib）通常具有更高的FLT3特异性激酶活性。
虽然FLT3抑制剂有效，但治疗失败仍很常见。目前基于对耐药机制的进一步了解，已开启了多项临床试验，以评估合理设计的FLT3抑制剂联合疗法的有效性。
02 IDH1和IDH2抑制剂
IDH1和IDH2是将异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸(α-KG)的关键酶。新诊断AML患者中，IDH1突变约占5%~15%，IDH2突变约占10%~15%。这些突变改变了IDH二聚体的功能，导致2-羟基戊二酸(2-HG)浓度增加，而2-HG可竞争性抑制a-KG依赖性酶的活性，影响表观遗传和造血分化。
目前已开发出口服的小分子IDH1抑制剂（如ivosidenib）和IDH2抑制剂（如enasidenib），在相关的突变患者中已经显示出一定的疗效。一项针对258例IDH1突变的复发/难治性AML患者的I期研究显示，ivosidenib治疗的总缓解率 (ORR)高达41.6%，CR率为21.6%，中位OS为8.8个月。同样IDH2抑制剂enasidenib治疗复发/难治性IDH2突变的AML患者的ORR为40.3%，CR率为20.6%，中位OS为9.3个月。
基于这些临床研究，FDA在2018年已批准ivosidenib和enasidenib用于治疗复发或难治性IDH1-和IDH2-突变的AML患者。2019年5月，ivosidenib也被批准用于携带 IDH1 突变的年龄 ≥ 75岁或不适合强烈诱导化疗的新诊断成人 AML 患者。在不适合强烈诱导化疗的老年患者中，IDH1抑制剂ivosidenib单药治疗的CR/CRh率为42%，CR率为30%，中位OS为12.6个月。
此外，为了提高IDH抑制剂的缓解率及缓解时间，多项IDH抑制剂联合化疗和/或HMAs的研究也在进行中。IDH抑制剂与BCL-2抑制剂（如维奈托克）联用也有较强的理论依据，因为IDH突变引起的2-HG积聚易导致细胞色素c氧化酶活性的抑制，模拟缺氧状态，降低了线粒体诱导凋亡的阈值。正在进行的Ib/II期临床试验中，12名复发或难治性IDH1突变的AML患者中有9名(75%)使用ivosidenib联合维奈托克达到了CR/CRi/CRh(NCT03471260)，这一初步的临床结果非常惊人。
03 其他
除了上述已有药物批准的突变，目前靶向RAS通路、Kit突变，以及TP-53突变的药物也正在临床试验中。部分药物已经在开展3期临床研究。
靶向凋亡途径
01 BCL2 和MCL1抑制剂
目前靶向凋亡途径已成为AML治疗的主要部分，其中抗凋亡蛋白包括BCL2，BCL-XL和MCL1，这些蛋白在AML中经常过表达，并且与化疗耐药有关。维奈托克是选择性BCL2抑制剂，其在多种联合方案中显示出令人鼓舞的AML活性。FDA已批准维奈托克与LDAC或阿扎胞苷或地西他滨联合用于治疗年龄≥75岁、或有因合并症而不适合进行强化诱导化疗的新诊断AML患者。
尽管AML患者使用包含维奈托克的方案中观察到了令人鼓舞的结果，但复发仍然很常见，而且绝大多数患者仍无法治愈。维奈托克最常见的耐药机制是MCL1上调。目前临床前研究结果显示，MCL1抑制剂在包括AML在内的各瘤肿中都具有较好的疗效，MCL1抑制剂和维奈托克可能具有协同作用，也可能逆转维奈托克的耐药性。因此，目前早期临床试验正在探索MCL1抑制剂单药或联合维奈托克的治疗效果。
02 MDM2抑制剂
在没有TP53突变或缺失的情况下，细胞周期停滞和凋亡会通过p53蛋白或其下游途径的功能失活而失调，包括MDM2或MDMX的过表达。MDM2与p53形成复合物，导致p53转录水平下降，核输出增加，并通过蛋白酶体进一步降解p53。目前已经开发出了多种化合物来破坏MDM2-p53的这种相互作用。在AML和其他恶性肿瘤中，MDM2抑制剂可能与基因毒性化疗药物有协同作用。目前一项评估中等剂量阿糖胞苷联合或不联合口服MDM2抑制剂idasanutlin治疗首次复发AML患者的III期研究正在进行中（NCT02545283）。
免疫治疗
近年来，以免疫治疗为基础的治疗策略不断涌现，其在AML治疗中的作用也正在评估中。有效且安全的免疫疗法的开发将有可能补充和进一步提高细胞毒、靶向和凋亡诱导药物的疗效。
目前正在开展的研究包括：1、针对白血病表面抗原的抗体（如，CD123和CD33，其中靶向CD33的抗体偶联药物Gemtuzumab ozogamicin 已被FDA批准上市）；2、免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1和CTLA4的抗体）；3、疫苗和细胞治疗。
总结
近年来，一系列靶向药物的上市有望改变AML的治疗思维。随着基因检测的普及，人们也逐渐认识到，不同AML患者还有不同的基因突变，而这不同的基因突变，对患者的预后也会有直接的影响。新型靶向药物针对特定突变患者所表现出的显著疗效，也正在撼动传统化疗的地位。
除此之外，AML患者个体的异质性也不仅限于基因突变，还包括表观基因组、RNA和蛋白质表达的变异。此外，克隆异质性是动态的，受微环境和治疗药物选择性的影响（例如，NRAS突变克隆为FLT3抑制剂的耐药机制）。因此，随着我们对AML中的克隆多样性和克隆进化的了解不断提升，可选择的治疗方案将不断增多。
专家点评
急性髓系白血病（AML）是成人白血病中最常见的类型，是一组高度异质性的克隆性疾病，联合化疗及造血干细胞移植是该病治疗的主要手段。过去几十年里，治疗AML的新药研究进展缓慢。然而，近年来随着人类基因组计划的完成、第二代基因测序技术等分子生物学领域的进展，以及对白血病分子生物学、细胞遗传学、免疫调节等机制研究的不断深入，各种基于不同机制的AML新药不断涌现并在临床试验中取得了较好的研究成果。
2017年至2019年间，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了8种治疗AML的新药，包括FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)和gilteritinib，IDH1抑制剂（ivosidenib），IDH2抑制剂（enasidenib），BCL2抑制剂维奈托克（venetoclax）等。这些新型药物的应用开启了AML靶向治疗的大门，打破了既往只有联合化疗、移植的治疗模式，使AML的治疗步入了个体化精准治疗的新时代。但随着研究的深入, 这些新疗法的原发性和继发性耐药问题也逐渐凸显出来，给AML的治疗带来了新挑战。另外，如何联合这些新药，在保证安全性基础的同时尽可能最大化疗效，以及新药是否可以用于维持治疗，这些也需要我们进一步探索。
现阶段我国新药研发能力和可及性与国外相比还存在一定差距，国外获批的众多AML新药在国内均尚未获批上市。CDE这几年做了很多的改革举措，希望缩短新药上市时间，前面提到的这些新药都已经进入临床试验阶段。例如，针对IDH1突变患者，国内正在开展由基石药业申办的两项多中心临床研究，我们中心也参与了这两项研究。整体而言，治疗AML的新药虽未在国内上市，但在可预见的未来，大量临床试验结果陆续发布后，将有望进一步提高AML的疗效，使患者获得生存获益，推动我国AML治疗进入个体化精准治疗的新时代。
参考文献：
NJ Short et al. Cancer Discov (2020). doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1011. [Epub ahead of print]
