7月16日，由21位中国科学家和1位在中国工作的英国学者联名撰写的关于新型冠状病毒起源的观点文章"On the origin of SARS-CoV-2—The blind watchmaker argument"在线发表于SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）。文章运用“盲眼钟表匠”理论有力论证了为何新冠病毒只可能来源于自然，而不可能人为制造。
达尔文发现了一个盲目的、无意识的、自动的过程：所有生物的存在与看似有目的的构造，都可以用一个过程解释，这就是自然选择（natural selection）。自然选择没有目的，也没有“心眼（mind’s eye）”。它不为未来打算，也没有先见之明。如果自然选择就是自然界的钟表匠，那它一定是个盲眼的钟表匠。—— [英] 理查德·道金斯《盲眼钟表匠》
文章作者：
吴仲义 [中山大学生命科学学院生物防治国家重点实验室]
文海军 [中山大学生命科学学院生物防治国家重点实验室]
陆剑 [北京大学生命科学系生物信息学中心蛋白质与植物基因研究国家重点实验室]
苏晓东 [北京大学生命科学系生物信息学中心蛋白质与植物基因研究国家重点实验室]
爱丽丝·休斯 [中国科学院西双版纳热带植物园综合保护中心景观生态小组]
翟巍巍 [中国科学院动物研究所进化与系统生物学重点实验室]
陈晨 [首都医科大学北京世纪坛医院生物医学创新中心]
陈华 [中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）]
李明锟 [中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）]
宋述慧 [中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）]
钱朝晖 [中国医学科学院/北京协和医学院病原生物学研究所]
王奇慧 [中国科学院微生物所病原微生物与免疫学重点实验室]
陈冰洁 [中山大学生命科学学院生物防治国家重点实验室]
郭子骁 [中山大学生命科学学院生物防治国家重点实验室]
阮永森 [中山大学生命科学学院生物防治国家重点实验室]
吕雪梅 [中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室]
魏辅文 [中国科学院动物研究所动物生态与保护生物学重点实验室]
金力 [复旦大学生命科学学院人类遗传学与人类学现代人类学教育部重点实验室]
康乐 [中国科学院动物研究所农业虫害鼠害综合治理研究国家重点实验室]
薛勇彪 [中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）]
赵国屏 [中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所合成生物学重点实验室]
张亚平 [中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室]
全文翻译如下：
与2003年的SARS-CoV相比，SARS-CoV-2（新冠病毒）不仅在人群中具有极高的适应性，也势必已经具有了更广泛的从动物宿主向人类宿主的适应性转变。根据“盲眼钟表匠”的论点，该适应性转变仅可能在当前疫情开始之前，并在一步步自然选择的驱动下才会发生。基于这一理论，SARS-CoV-2不可能在大城市的动物市场里进化出来，更不可能产生于实验室。关于SARS-CoV-2起源的讨论需要考虑长期的适应性转变过程，相关的科学模型已经推演并论述了这一过程。
近期，无论是学术界还是非学术界，均有很多关于继续调查SARS-CoV-2的起源的呼声，例如，近期《科学》杂志就曾对此发出过一篇简报(Bloom et al., 2021)。本文旨在严格基于科学原则，对SARS-CoV-2的生物学起源做出评述，不针对任何特定的非科学视角的观点。
基于所谓非预期的基因组特征，有一些学者提出SARS-CoV-2不可能在自然界中进化出来(Sallard et al., 2021; Segreto and Deigin, 2020)。然而SARS-CoV-2基因组进化到其目前的状态，实际上并不违背已知的自然规律，关于SARS-CoV-2非自然起源的说法毫无实际意义。除非能找到带有明显人工设计特征的毒株（如目前追踪细胞谱系时常用的条形码），否则当务之急和更有成效的做法，应该是专注于探究与SARS-CoV-2起源有关的自然过程。
首先，在开始调研之前，我们必须明确“起源”的含义。任何生物的起源，无论是人、狗或被子植物，往往都是一个漫长的进化过程，生物特征会在这个漫长的过程中一步步形成。因此，一个物种早期的进化通常需要很长的时间，甚至需要走过漫长的地质历史。如果我们把生物起源仅仅看作是特定时间和地点的一起事件，关于它的讨论自然就不会得到共识。那么，SARS-CoV-2的起源究竟有什么含义？这个问题的回答应该是， 这种病毒是花费了多少时间、散播过多远的地域、又如何进化到能够如此完美地在人群中传播的地步。SARS-CoV-2的起源应该是从它还只在某些野生动物中有良好的适应性开始，之后，它应该发生过从动物宿主生态位到到人类宿主生态位的适应性转变。
适应性转变是一种复杂的适应性进化，理查德·道金斯（Richard Dawkins）的畅销书《盲眼钟表匠》对此进行了有力的论述。1794年，威廉·佩利提出，完美的适应，就像一块精致的手表，它的出现意味着一定有一个钟表匠（造物主）设计并制造了它，是非自然的过程(Paley, 1829)。这种与进化论不符的错误认识，正是道金斯“盲眼钟表匠”论述所抨击的。“盲眼钟表匠”理论认为，进化是一步步逐渐进行的，每一步都会从一堆随机的“修修补补”突变中保留下一些对生物体来说微小、但可以提高适应度的改变，聚沙成塔。这些不起眼的改进最终积累起来，把生物体变成了一个完美的整体(Dawkins, 1996)。
适应性转变的过程应该是SARS-CoV-2起源的核心问题，但遗憾的是，它被有意忽视了。关于SARS-CoV-2的起源，目前有两类流行的观点。第一类是SARS-CoV-2经历了自然起源过程。这类观点认为，一些野生动物在与人类接触时已经携带了可以完全适应人类宿主的SARS-CoV-2。这种通过随机动力来实现完美“预适应”的观点，是威廉·佩利等这些相信存在“造物主”的人所反对的。这类观点的证据是，鉴于2019年12月以来病毒极快的传播速度，SARS-CoV-2似乎在疫情开始时就非常适应人类宿主。第二类观点认为，SARS-CoV-2从某些病毒学实验室（这类观点的拥护者会从他们的立场提出实验室的特征）泄露出来的。泄露出的病毒是经过诱变、遗传*、基因组重排等种种传统病毒学实验的产物。病毒泄露后意外引发了新冠疫情。这种观点也认为病毒在传播初始就已经是完美的预适应产品。
但目前已有的证据都不支持这种认为病毒进化并没有经过自然选择的预适应观点：
首先，有许多研究采取了“合理设计”的方法，改变了病毒的进化方向，例如逃避免疫反应或改变它们的宿主范围(Bajic et al., 2019; Becker et al., 2008; Menachery et al., 2015)。然而正如一项著名的研究所述(Menachery et al., 2015)，这种方法可以把病毒往预期的样子进行改变，但远远不足以引发如此严重的疫情。
其次，以上研究的结果表明，病毒的适应性进化需要通过自然选择来实现。与普通感冒相关的人类冠状病毒（OC43、229E和NL63）的进化史证实了这一观点。这些冠状病毒在全球传播之前已经在人类和野生动物之间相互感染与传播了数百年(Huynh et al., 2012; Normile, 2013)。
第三，小鼠本来不会感染SARS-CoV-2，但在实验室中，已经有研究人员用人工选择的方法成功选择出了能够感染小鼠的SARS-CoV-2毒株(Dinnon et al., 2020; Gu et al., 2020; Leist et al., 2020)。研究结果显示，使SARS-CoV-2变得能够感染小鼠的突变只占所有产生的突变的很小一部分，说明这些突变一定经历过自然选择严苛的筛选。事实上，在2003-2004年非典疫情和之后的COVID-19疫情中，能够广泛传播的新型毒株日益增多(Davies et al., 2021; Korber et al., 2020; Tegally et al., 2020; Voloch et al., 2020)，这充分证明了自然选择的力量。
从非进化的视角，有些人会提出这样的异议：不能排除病毒完全预适应人类宿主的可能。这与戈尔德施米特“有希望的怪物”假说类似(Goldschmidt, 1982)。我们想要指出，即使按照这种已经不被学界所接受的观点，极低概率事件（即“有希望的怪物”）也只可能在漫长的进化时间跨度上以及很大的地理区域内发生。然而，一些人却无科学根据地提出，SARS-CoV-2预适应地进化出近乎完美的状态这种小概率事件，可以在极短时间内发生。
根据我们的推论，在新冠疫情爆发前，病毒在人群中已经经历了某些形式的逐步进化，不然SARS-CoV-2不会有如此强大的适应性。问题在于，如果病毒要在所有这些步骤完后才能产生最终的适应性，那么这个过程是如何完成？“盲眼钟表匠”理论指出，每一步的改良都会带来新的优势，即便这一优势有多么微不足道。为此，有研究提出了SARS-CoV-2的渐进式演化模型(Ruan et al., 2021)。在此模型中，病毒的PL0（原发地）应当人迹稀少，是动物宿主的栖息地，病毒得以在此处与其动物宿主展开“军备竞赛”。随后，病毒偶然扩散到了没有群体免疫的人群中间。第一个疫情暴发地（即PL1），准确来讲与PL0有所不同，原因是PL1里的人群对此种病毒没有免疫力，说明人群事先并没有接触过这种病毒。1918年的“西班牙流感”，以及艾滋病（AIDS）的流行说明了这种情况的可能性(Crosby, 2003; Sharp and Hahn, 2011)。
除上述概念性论证外，大量看似无关联的报道也同样指出，可能存在区别于PL1的PL0。近期的一篇报道特别指出，在美国2019年12月采集的样品中检测到了新冠病毒对应的IgG抗体(Althoff et al., 2021)。其他报道也显示出，在2019年早些时候，不同行政地区内出现过零散的COVID-19疑似病例(La Rosa et al., 2021; Randazzo et al., 2020)。虽然很难去证实这些历史记录，考虑到病毒早期侵入的高度随机性，病毒在从PL0成功入侵到PL1之前，应该已经历了多次失败(Ruan et al., 2020; Ruan et al., 2021)。我们已经知道蝙蝠中自然携带着多种冠状病毒，几乎涵盖了整个冠状病毒家族，给病毒溢出事件提供了相当多的机会(Zhou et al., 2021)。
起源问题的研究需要理论先于实验，这一点与很多其他生物学研究不同。研究人员进行实证调查时，需要先知道所搜寻的目标是什么，就像警察需要知道抢劫银行的嫌疑犯的长相。即便理论模型是正确的，都有可能找不到目标；错误的理论（就COVID-19而言，则是空白模型）就更会将追踪引入歧途。从Ruan等发表的理论推演中可以看出(Ruan et al., 2020; Ruan et al., 2021)，人和动物频繁出入流动的大型城市中的海鲜市场，不可能提供PL0需要的、逐步实现病毒演化的稳定环境。虽然这只是一种可能的情况，但每个要求对病毒起源进行调查的人，应该像Ruan等的研究一样，明确“起源”的确切所指。
由于过去的20年里，已经发生了3次冠状病毒大流行，所以研究SARS-CoV-2的起源很重要。假如下个10年里再出现一次这样的疫情，那么对冠状病毒起源以及其起源后传播情况(Ruan et al., 2020; Ruan et al., 2021)进行科学解析，是人类做好准备、并防患于未然的最佳之路。
【References】
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来源：中国科学杂志社
