故事的主人公叫桑桑，他的父亲是油麻地小学的校长，桑桑是跟着父亲转学到油麻地的，在油麻地，他结识了细马，纸月，秃鹤等小伙伴。桑桑很皮，会把家里的碗橱做成鸽子窝，会把蚊帐剪下来做渔网捞鱼，还会在大夏天穿着棉袄棉裤上学。可是桑桑不喜欢他们班上的杜小康，杜小康和桑桑成绩差不多，但家里是开杂货铺的，家庭条件比桑桑好很多，比如，杜小康可以也很多新衣服，桑桑就不行，于是桑桑就把杜小康视为“眼中钉”。
杜小康倒是很大度，主动让桑桑骑他家的自行车，在那个时候，自行车还是很稀有的东西，于是两个人在骑着自行车疯玩一圈后，就化干戈为玉帛了，大概这就是小孩子的友情。除了友情，桑桑还收获了最开始的心动，他喜欢班里一个叫纸月的女孩子，在桑桑眼里，纸月就是“白月光”一样的存在。因为纸月长得漂亮，班里很多孩子都喜欢她。而纸月和桑桑的故事，始于桑桑帮助纸月打败了几个欺负她的坏孩子。从那以后，两人就成了好朋友，可是只要桑桑和纸月的名字出现在一起，班里的同学就会起哄。
这样的日子一直持续到五年级，杜小康的父亲去城里进货，却不慎翻了船，导致杂货铺直接关门。杜小康的父亲就去买了好多小鸭子，想着等鸭子长大了卖了钱就可以让杂货铺重新开张，可是鸭子不争气，跑到了别人家的鱼塘，把别人家的鱼苗都给吃了。父亲只好把鸭子全部赔给了鱼塘主人，接着就病倒了，杜小康也不上学了，而是在学校门前摆摊做生意。在桑桑的帮助下，杜小康的小摊居然真的像模像样了，杜小康也成了家里的支柱。
六年级时，桑桑的脖子长了个水泡，看了很多医生都无济于事。桑桑病情很快就恶化了，但是桑桑也变得比以前更懂事了。好在最后，桑桑遇到了一位老中医，老中医妙手回春，在中考前夕治好了桑桑的病。桑桑顺利升入初中，却也不得不离开那间他居住过的草房子。《草房子》里描绘的世界总是了纯美宁静的，就连桑桑生病那段，都在曹文轩淡雅的文字中流露出温馨的感觉来。
