核心要点
➤ 对于腹水蛋白浓度＜15 g/L的肝硬化患者，长期抗生素治疗可作为SBP的一级预防措施。
➤ 诺氟沙星在预防SBP和降低患者死亡率方面显著优于安慰剂。
➤ 环丙沙星治疗具有一定价值，但对肝硬化患者的生存益处并不明确。
➤ 在预防SBP和降低患者死亡率方面，利福昔明似乎具有一定效果，但证据不足，需进一步研究。
自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化腹水患者常见并发症。在住院肝硬化患者中，SBP的发病率达10%-25%。肝硬化患者一旦发生SBP，可迅速发展为肝肾功能衰竭，生活质量将严重下降，病死率也将提高。所以，对于具有SBP危险因素的肝硬化患者，使用抗生素预防SBP非常重要。其中SBP的危险因素包括：既往SBP发作（继发性预防）、近期上消化道出血、腹水蛋白浓度低（＜15 g/L）。
SBP主要由肠道内革兰阴性杆菌（GNB）的细菌移位引起，而氟喹诺酮类药物（如诺氟沙星和环丙沙星）对GNB有抗菌活性。一般而言，静脉曲张出血患者的SBP一级预防是有标准的，即短期（5-7天）静脉注射头孢菌素或服用氟喹诺酮类药物；而对于低腹水蛋白水平的肝硬化患者，尤其是合并肾功能受损或严重肝功能不全的这类高危患者，需要长期使用抗菌药物。
考虑到长期预防的需要，理想的抗生素制剂应该是安全、廉价和有效的。近期的meta分析研究证实，对于上述高危患者，长期口服氟喹诺酮类药物效果良好；但有研究证明，氟喹诺酮类药物的长期使用可能与肝硬化患者的多重耐药菌（MDR）感染发生率增加相关。所以，一些研究者也在寻找其他替代抗生素如利福昔明或甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。
但由于针对这些抗生素治疗在SBP一级预防中的疗效对比数据有限，因此无法确定哪一种方案是最有效的。
首个全面评估所有抗生素的meta分析研究
为了解决上述问题，来自意大利的Antonio Facciorusso等人首次通过meta分析对所有可用于SBP一级预防的抗生素方案全面进行比较评估，并在Liver International 杂志上发表了他们的系统综述。
研究人员首先系统性搜索了所有与抗生素防治SBP相关的研究，并将研究证据质量进行评价与综合，对长期使用不同抗生素用于预防肝硬化SBP的疗效进行了综合性比较。
研究结果
1. 所纳入的研究特征
经过筛选后，研究人员从1470项独立研究中纳入了10项随机对照试验（RCT），其特征见表1。
表1 纳入的RCTs特征
注：CPT=Child Pough；Norfloxacin=诺氟沙星；Ciprofloxacin=环丙沙星；Rifaximin=利福昔明；trimethoprim/sulfamethoxazole=甲氧苄啶/磺胺甲恶唑；
a. 仅分析一级预防的患者；
b. 安慰剂组中发生静脉曲张出血的患者使用诺氟沙星治疗。
2. SBP的发生率
基于6项RCT（n=546），诺氟沙星（RR 0.23；95% CI 0.09-0.56；P=0.01）和环丙沙星（RR 0.23;95% CI 0.07-0.79；P=0.02）在预防SBP发生方面均明显优于安慰剂；另一方面，当这些抗菌药物间相互比较时，没有发现明显的差异（表2，图1）。
表2 不同抗生素治疗腹水蛋白含量较低的肝硬化患者的疗效比较（在降低SBP发生率和患者死亡率方面）
图1 两两对比分析抗生素治疗 vs. 安慰剂治疗，以及抗生素间的相互对照
3. 死亡率
基于4项RCTs（n=386），与安慰剂相比，诺氟沙星在降低腹水蛋白含量较低的肝硬化患者的死亡率方面有显著优势（RR 0.68；95% CI 0.47-0.99；P=0.04）。而与安慰剂相比，环丙沙星的优势并不显著（RR 0.53；95% CI 0.26-1.06；P=0.07）。另外，由于甲氧苄啶/磺胺甲恶唑的两项研究未报告生存数据，故无法评估（表2，图1）。
讨论与结论
通过meta分析和使用GRADE标准来评价证据质量，研究人员给出了几个关键发现：
（1）中等质量的证据支持使用喹诺酮类药物（包括诺氟沙星和环丙沙星）用于腹水蛋白含量较低（＜15g/L）的肝硬化患者的SBP一级预防，而支持使用利福昔明的证据质量较低。另一方面，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑的疗效并不优于安慰剂（证据质量低）。目前无证据表明某种抗菌素比其他抗生素更有效。
（2）对于腹水蛋白含量＜15g/L的肝硬化患者，诺氟沙星在降低其死亡率方面显著优于安慰剂（P=0.04；中等证据质量）。而另一方面，与安慰剂相比，环丙沙星和利福西明对患者的益处并不明显（分别为中等和低质量证据）。同样的，不同抗生素之间的直接和间接对比无任何差异。
（3）除了SBP或HRS的发生率外，所有被评估的抗生素在预防其他感染方面都没有显著的益处，但缺乏充足的证据证明这一点。
（4）患者对所有上述抗生素的耐受性良好，即使是在长期使用的情况下。不过相关数据很少。
综上所述，作者认为，每日服用诺氟沙星对腹水蛋白含量＜15g/L的肝硬化患者具有显著益处；每周服用环丙沙星也具有一定价值，但未能显著降低患者生存率。在预防SBP和降低患者死亡率方面，利福昔明似乎具有一定效果，但证据的质量较低，需要进一步的RCT研究。
医脉通编译整理自：Antonio F, Ioanna P, Marina C, et al. Comparative efficacy of long‐term antibiotic treatments in the primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis. Liver International. 2019;39:1448–1458.
