图丨遗传学泰斗 George Church
根据了解，有几支研究团队同时在尝试增加遗传密码。包括哈佛医学院遗传学家 George Church 在内的研究人员正在研究重复使用冗余密码子以指定新的氨基酸。而 Romesberg 的小组正在探索一个不同的策略：在 DNA 中增加一个全新的碱基对，这将大大增加可能的密码子的数量，理论上可以给予细胞利用超过 100 个额外氨基酸的能力。
图丨苏黎世联邦理工学院的化学家 Steven Benner
其实，研究人员早在 20 世纪 60 年代初就曾设想过增加遗传密码。第一次大获成功是在 1989 年，由苏黎世联邦理工学院的化学家 Steven Benner 领导的团队伪造了含有胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）修饰形式的 DNA 分子。正如 Benner 所称，这些“有趣”的 DNA 字母可以在试管反应中复制并制造 RNA 和蛋白质。
而 Romesberg 也在 15 年前就开始了对细菌 DNA 进行改造的相关研究工作。有了全新的碱基对 X 和 Y，需要做的第一步就是将其加入细菌的基因中，看看细菌能否用新的碱基对来储存遗传信息。简单的说，就是细菌是否会接受这些“超自然”DNA，并在自身分裂时也对这些 DNA 进行复制？
答案是肯定的，Romesberg 在 2014 年研究中就证明了这一点。但早期的基因改造细菌并不是很健康。它们要么排斥 DNA 中新加入的碱基，要么直接死去。Romesberg 甚至半开玩笑的说，这些细菌“缺乏生存下去的勇气”。
图丨绿色荧光蛋白
Romesberg 教授于 11 月 29 日在《自然》上发表最新研究成果，他成功使用非天然核苷酸合成健康细胞。在多组实验中，细胞吸收两种非天然氨基酸 PrK 和 pAzF，合成的蛋白质发出绿色荧光。非天然碱基对和非天然氨基酸都成功被特定细胞吸收，任何实验室外的有机物都无法合成。为了使得细胞能有效利用这些新组分，他们开发了一种修饰版本的新型 tRNA，能有效读取密码子并在核糖体中合成对应的氨基酸。
这些人工合成的全新的氨基酸并未改变绿色荧光蛋白的形状和功能。“但现在我们能在细胞内存储和读取信息了”，Romesberg 说，“未来这一技术将大有可为”。在尚未发表的成果中，该团队将非天然碱基插入了能够提高细菌对抗生素耐药性的关键基因中，含有非天然碱基对的细菌对青霉素类药物更敏感。
那么，让有机体拥有更多的碱基意味着什么？拿英语来打比方，如果拥有更多的字母，就意味着可以组合成更多的词汇。同理，更多的碱基，也意味着可以让有机物合成更多以前在自然界不存在的蛋白。这将能解决医疗化学中很多棘手的问题，医疗化学归根结底是一门“塑造分子”的艺术，如果我们能自由设计改造分子，很多问题将迎刃而解。
图丨 Synthorx 公司官网主页
为了达到上述目的，Romesberg 发起成立了一家名为 Synthorx 的初创公司，并已成功融资 1600 万美元，目的就是将研究成果转化为真正的药物。其中一个项目就是开发白细胞介素-2（interleukin-2）的新版本，这是一种抗癌药，但是副作用极大，新的半合成细菌或许能在某些关键时刻通过成分交换来摒除药物所造成的副作用。“我感觉自己就像一个糖果店里的孩子，”Romesberg 说，“我们花了二十年，在糖果店寻觅想要的东西。在那一瞬间，我突然找到了想要的糖果。”
