许多疾病被认为是由罕见遗传变异体的共遗传引起的，这些遗传变异体本身是良性的，但在组合中是有害的。 这个假设很难通过功能实验来验证。
近期，加州大学旧金山分校Deepak Srivastava团队在Science 在线发表题为“Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier”的研究论文，该研究表明人类心脏疾病可以由罕见的，遗传的杂合突变的组合引起。 全基因组外显子组测序显示，三个患有儿童期发病的心肌病的后代遗传了MKL2，MYH7和NKX2-5基因中的三个错义单核苷酸变体：MYH7和MKL2变体遗传自受影响的无症状父亲和来自未受影响的母亲的罕见NKX2-5变体。研究人员使用CRISPR-Cas9产生编码直系同源变体的小鼠，并发现所有三种变体的复合杂合性重现了人类疾病表型。
总而言之，利用人类遗传变异来实验研究生物过程无疑将揭示有关疾病机制的新见解。随着基因编辑和单细胞新一代测序方法的进步，将遗传变异与表型结果相关联的能力将得到改善，使精准医学更贴近现实。
复杂表型或疾病（如2型糖尿病，帕金森病和心血管疾病）的遗传病因尚不完全清楚。高通量DNA测序正在确定在没有疾病的情况下遗传变异的情况，增强对孟德尔疾病中涉及的致病变异体的鉴定。然而，缺乏确定多种遗传变异及其上位关系参与的实验方法阻碍了复杂表型的机制发现，特别是那些涉及多基因遗传的表型。
先天性心脏病（CHD）的遗传原因，特别难以捉摸。基于最近CHD三联体的外显子组测序研究，罕见遗传和单基因突变约占病例的10％，而在约25％的病例中已鉴定出拷贝数变异。多因子的参与可能共同导致冠心病和心肌病;然而，缺乏对该模型的实验证实。
对于该研究，表明人类心脏疾病可以由罕见的，遗传的杂合突变的组合引起。 全基因组外显子组测序显示，三个患有儿童期发病的心肌病的后代遗传了MKL2，MYH7和NKX2-5基因中的三个错义单核苷酸变体：MYH7和MKL2变体遗传自受影响的无症状父亲和来自未受影响的母亲的罕见NKX2-5变体。 研究人员使用CRISPR-Cas9产生编码直系同源变体的小鼠，并发现所有三种变体的复合杂合性重现了人类疾病表型。
总而言之，利用人类遗传变异来实验研究生物过程无疑将揭示有关疾病机制的新见解。随着基因编辑和单细胞新一代测序方法的进步，将遗传变异与表型结果相关联的能力将得到改善，使精准医学更贴近现实。虽然存在各种遗传机制，但这里提出的工作表明SNV相关表型的实验探索是值得的，并且可以阐明复杂疾病的机制 。
参考信息：
https://science.sciencemag.org/content/364/6443/865
