成为了浙江巡抚这样的一方大员，左宗棠终于能大展拳脚了。随后，他率军接连攻克了金华、绍兴等地，升任闽浙总督。闽浙总督与浙江巡抚同属于省级行政单位，统领浙江福建地区的军务，可以直接调动巡抚的军队。不过闽浙总督挂有兵部尚书衔兼都察院右都御史，品级为从一品。控制浙江全境后，左宗棠接着率兵在福建、广东地区追击太平军残部，并于同治五年（1866），在广东嘉应州彻底结束了乱局。
在清政府忙于镇压太平天国运动时，西北地区却爆发了大规模的反清暴动。祸不单行的是，浩罕军官阿古柏又趁机入侵新疆，阿克苏、叶尔羌、和田、库车、乌鲁木齐、吐鲁番等地区相继陷落，清政府在新疆的统治岌岌可危。在这样的情况下，同治五年（1866），左宗棠受朝廷之命改任陕甘总督，率领大军亲自去平定叛乱，此职位一直任职到光绪七年（1881）。
任陕甘总督期间可能是左宗棠政治生涯最高光的时期，沙俄趁乱侵占伊犁后，他察觉到了西方列强对我国西北疆域的觊觎之心，力谏清政府挥师北上收复西北边塞地区。为此他还不惜与李鸿章翻脸，斥责李鸿章放弃新疆为卖国行径。清政府采纳了他的看法，光绪元年（1875），左宗棠受命为钦差大臣负责督办新疆事务。
左宗棠制定了"以北制南"的进军战略，采用围点打援的战术消灭了阿古柏的有生力量。之后又率领清军攻克了乌鲁木齐，这时明明战事没有落败，清政府却和沙俄签订了丧权辱国的《里瓦几亚条约》。左宗棠听闻此事怒火中烧，上奏朝廷修改条约，并通过在西北积极备战的方式给予沙俄足够的压力。最终，谈判官曾纪泽在其军事协助下成功通过外交手段收复伊犁，让沙俄吐出了吞下去的肥肉。在策划收复新疆的同时，他还奏请清政府将新疆设为行省，终获批准。
说完了左宗棠的丰功伟绩，我们再来谈一下他的官职。陕甘总督与闽浙总督职务类似，为"总督陕甘等处地方提督军务、粮饷、管理茶马兼巡抚事"，掌控着陕西、甘肃和伊犁三省的军政大权，一般为正二品，相当于现在的西北军区总司令。而且其与新疆军府还具有不可分割的军事联系，为了制衡陕甘总督辖下的驻防绿营兵和新疆的驻防绿营兵，二者会定期换防，共同组成西北边防体系。
不过与现代军区司令不同的是，陕甘总督一职亦文亦武，比如左宗棠就兼任东阁大学士，这与西北地区多民族聚居的复杂特点有关。陕甘总督原本一般由满人担任，乾隆时期后逐渐有了满汉参半的情况。可自从同治年间平定太平天国后，湘系势力快速增长，湘军的主要将领（如左宗棠）就垄断了陕甘总督的职位，直至光绪末年。
