杨新鸣与黄渤的第一次合作就是在《无人区》中，这部电影也成为改变杨新鸣命运的作品。导演宁浩让杨新鸣在影片中扮演了一个恶狠狠的反派，看起来还有点不正常，邋里邋遢却不妨碍大家对他的欣赏。
通过这个角色，大家见识到了杨新鸣的演技，对他有了较为深刻的认知，得力于宁浩对他的“雕琢”。为此角色他与黄渤还被宁浩送到屠宰场体验了半个月，以至于两人诠释的角色更真实生动。
杨新鸣凭借《无人区》实现了小爆，而那个时候他已经年过半百了。欣慰的是，年龄并没有成为杨新鸣星途发展的障碍，反而他越老越吃香。后来杨新鸣的好资源接踵而至，经常出现在一些热剧中，当我们回头再看时才发现，原来这个是他演的，那个也是他演的。
有一些人认识杨新鸣是通过《战长沙》，这可是2014年年度榜单评分最高的剧作，他扮演的胡长宁让观众记忆深刻。 很多人认识杨新鸣是因为电影《我不是药神》，他在其中扮演一个略懂几句英语的牧师，这也是继《无人区》后，他与徐峥的二次合作，他为这部压抑的现实片，贡献了不少笑点。
这个时候，杨新鸣已经是迈入花甲之年的老演员了，他为了演好角色亲自跑去教堂学习请教，为了说好英语而苦练，这份敬业精神让人敬佩，他没理由不火。 在杨新鸣出演《我不是药神》之前，他已经是荧屏中的一张熟脸了。杨新鸣与靳东就有过两次合作，一次是在《精绝古城》中扮演发疯的文学家教授，一个是《外科风云》中的钟西北。他演什么像什么，表演自然流畅，让人相信角色的存在。
