1933年，陆军将恶魔岛移交给美国司法部，后者将监狱变成了最高安全级别的监狱。第一任监狱长决定为每三名囚犯配备一名警卫，并且每名囚犯都有自己的牢房。
联邦监狱局称恶魔岛为关押最严重和最臭名昭著的罪犯的“真正的监狱”。恶魔岛通常关押260至275名囚犯，不到全国总数的百分之一。
关押在监狱中最著名的人物是臭名昭著的黑帮老大阿尔·卡彭。由于他的影响力，恶魔岛在美国名声大噪。卡彭最初被关押在佐治亚州的亚特兰大，但这并不能阻挡他与外界保持联系，并在芝加哥经营自己的犯罪活动。联邦政府得知此事后，将他送往与世隔绝的恶魔岛。阿尔·卡彭就此名声扫地，成为一名普通囚犯。
总体而言，在恶魔岛辉煌的时候，共计发生了50次试图越狱或者越狱事件。据联邦监狱局称，其中有23 名准越狱者被捕，6人在试图逃跑时被枪*，2人溺水身亡，5人失踪并被推定溺水身亡。
最著名的越狱企图发生在1946年5月2日至5月4日期间，当时六名囚犯*死并解除了牢房守卫的武装，并到逃到了外围院落。但是因为他们没有办法渡海，所以失败了。
在随后的另一次越狱中，囚犯在混战中*死了两个军械库守卫并打伤了18牢房看守。为此美国海军陆战队被召来平息叛乱，他们一登陆就开始交火。据说，三名囚犯因此丧生。后来，起义中起关键作用的4人被判处死刑。
