腹水是肝硬化患者失代偿期的常见并发症，也是肝硬化疾病进展的重要标志，一旦出现腹水，患者不仅出现腹胀等影响生活质量的症状，而且常常继发肝肾综合征、自发性腹膜炎、电解质紊乱、肝性脑病等一系列严重并发症，病死率明显增加。因此，肝硬化患者腹水的防治是十分重要的。
利尿剂是肝硬化腹水综合治疗的重要手段之一，但临床上常有一些患者因恐惧其不良反应不敢使用，或贪图腹水快速消退而过度利尿从而引起肾损伤等并发症。为此，本报特邀天津市第三中心医院韩涛教授为我们详解肝硬化腹水患者利尿剂的规范使用。
韩涛教授
常见利尿剂有哪些？
临床上治疗肝硬化腹水的利尿药物种类主要包括醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素V2受体拮抗剂等。
螺内酯
螺内酯为临床最常用的醛固酮拮抗剂，作用于远曲小管和集合管，阻断钠-钾和钠-氢交换，促进水钠排泄，利尿作用相对温和。常见的不良反应有高钾血症、男性乳房发育、女性月经失调等。肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性增强是导致肝硬化钠水潴留、腹水形成的重要原因之一，螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，是肝硬化腹水患者常用的基础利尿药物。
呋塞米
呋塞米为临床最常用的袢利尿剂，其次为托拉塞米等。呋噻米主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na 、Cl- 配对转运有关的Na -K ATP酶，从而抑制NaCl的重吸收，导致水钠排泄增多，其利尿作用较强，且存在明显的剂量效应。对呋塞米应答不佳的患者可使用托拉塞米，托拉塞米的利尿效能也很强。常见的不良反应有体位性低血压、低钾、低钠、低氯、心律失常等。
对于腹水较多的肝硬化患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。
托伐普坦
选择性血管加压素V2受体拮抗剂是近年来倍受关注的新型药物，它可以竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，主要包括托伐普坦等。
托伐普坦在治疗肝硬化顽固性腹水和 (或)伴低钠血症患者近期疗效明显，常见的不良反应有口渴、高钠血症、过快纠正低钠血症有发生渗透性脱髓鞘综合征的风险，低血容量低钠血症为其禁忌证。
此外，还有其他类利尿药物如噻嗪类利尿药、非醛固酮拮抗类保钾利尿药等。氢氯噻嗪为常用的噻嗪类利尿药，可通过抑制远曲小管近端Na -Cl- 共转运子，抑制NaCl的重吸收，促进钠、氯、钾离子的排泄；噻嗪类利尿剂的不良反应与呋塞米相似，且可引起糖代谢紊乱；非醛固酮拮抗类保钾利尿药如肾小管上皮细胞Na 通道抑制剂（盐酸阿米洛利和氨苯蝶啶），螺内酯不能耐受患者，也可改用阿米洛利治疗，此类药物利尿效能较低，也可与噻嗪类或袢利尿剂联合应用。
如何选择利尿剂种类和剂量？
目前国内外有关肝硬化腹水利尿剂应用的指导性意见主要原则类似，但尚存在一定差异。欧美地区利尿剂的使用量较大，而我国利尿剂剂量相对较小，利尿剂联合治疗的启动时机等也有不同。
目前临床上多根据腹水的量、是否应答及其不良反应等情况来调整利尿剂的使用。根据腹水的量可分为1级（少量）、2级（中量）、3级（大量）。
我国2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》推荐如下：
1级腹水或初发腹水可单独给予螺内酯，一般推荐起始剂量40~80 mg/d，1~2次/d口服，若疗效不佳时，3~5天递增或联合呋塞米。一般而言，螺内酯常规用量上限为100 mg/d，最大剂量400 mg/d；呋塞米起始剂量20~40 mg/d，3~5天可递增20~40 mg，用量可达80 mg/d，最大剂量160 mg/d。
2/3级腹水或复发性腹水，起始即推荐螺内酯与呋塞米联合使用，初始剂量螺内酯80 mg/d，呋塞米40 mg/d，3~5天可递增或调整。对呋塞米应答不佳的患者可使用托拉塞米。对于2/3级腹水、复发性腹水患者，当常规利尿药物治疗应答差者，可应用托伐普坦，一般推荐15 mg/d，根据服药后8小时、24小时的血钠浓度与尿量进行剂量调整，最大剂量60 mg/d，最低剂量3.75 mg/d，鉴于其并不能根本改变患者基础疾病的病理生理，故一般连续应用不超过30天。
对于大量放腹水的患者可给予特利加压素联合白蛋白，从而有效预防因大量放腹水引起的循环功能障碍和肝肾综合征。
利尿剂疗效评估与停药时机判断
利尿药物治疗应答反应（显效、有效和无效）可通过24小时尿量、下肢水肿及腹围等指标综合评估。
① 显效：24小时尿量较治疗前增加1000 ml以上为“显效”；若治疗后下肢已无肿，完全看不到压痕，为显效；治疗后腹围减少2 cm以上为显效。
② 有效：24小时尿量较治疗前增加500~1000 ml为“有效”；若治疗后下肢仅可见压痕，轻度水肿，为有效；腹围减少但不足2 cm为有效。
③ 无效：24小时尿量较治疗前增加小于 500 ml为“无效”；若治疗后下肢可见明显压痕，重度水肿，为无效；若腹围无减少，或因腹水增多而有所增加，则视为无效。
此外，监测随机尿Na/K值，也有助于评估利尿药物的治疗应答反应。如果尿Na/K＞1或尿钠排泄＞50 mEq/d，提示利尿药物治疗有应答反应。治疗有效的患者体重也会明显减轻，如果患者4天内体重平均下降不足0.8 kg/d，尿钠排泄少于50 mEq/d，或已经控制稳定的腹水4周内复发，腹水增加至少1级，可视为腹水治疗无应答或应答不佳。对于应答不佳和顽固（难治）性肝硬化腹水，临床上也应注意除外是否合并感染、肿瘤等其他原因。
对于Child-pugh B和C级的肝硬化腹水患者，如果其肝脏功能及门静脉高压不能恢复稳定，可能需要长期维持利尿药物治疗。经短期治疗，患者腹水明显减少，如无相关并发症或显著不良反应，利尿剂治疗可减量，但不宜过快，需要注意兼顾肝功能是否稳定改善等因素综合考虑。一旦腹水基本消退，利尿剂的种类与剂量可视情况稳步调整，减至最低有效剂量维持，随着肝脏功能的逐步改善，也可进一步减少。
鉴于腹水是肝硬化失代偿期的标志性临床表现之一。因此，当肝硬化腹水患者经有效的综合治疗已稳定恢复至代偿期、无腹水、肝功能持续保持正常或Child-pugh A级时，可以考虑停药观察。
加强监测利尿剂相关不良反应
在使用利尿剂治疗时，临床医生应注意既要避免肝功能尚没恢复，过快不合理减量或停用利尿剂，从而导致腹水反复发生；又要避免贪图腹水短期快速消退而过度使用利尿剂，从而出现电解质紊乱、肝肾综合征、肝性脑病、低容量循环障碍等严重并发症。密切监测利尿剂相关不良反应，及时调整治疗。
利尿剂相关早期不良反应多出现在治疗1~2周左右，尤其是启动利尿剂的第1周，医生应密切监测患者病情变化。伴有消化道出血、肾损伤、肝性脑病、低钠血症、血钾浓度异常的肝硬化腹水患者，在启动利尿剂治疗之前应注意改善上述异常状况，使用时也应谨慎，并密切监测。如出现严重的低钠血症（血钠浓度小于125mmol/L）、急性肾损伤、肝性脑病恶化、肌肉痉挛无力，应停止利尿剂治疗；如发生严重的低钾血症（血钾浓度小于3 mmol/L），应停止呋塞米等排钾利尿剂，如出现严重的高钾血症（血钾浓度大于6 mmol/L），应停止螺内酯等保钾类利尿药物。
此外，有研究发现，非甾体抗炎药（NSAIDs）有进一步增加钠潴留、低钠血症和急性肾损伤的风险；血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂类药物α1 肾上腺受体阻滞剂可引起患者血压降低，也有增加急性肾损伤的风险；氨基糖苷类药物具有潜在的肾毒性，造影剂对于肾功能正常的腹水患者可以使用，但对肾功能异常患者也存在增加肾损伤的风险。因此，目前国内外指南建议肝硬化腹水的患者慎用上述药物，如临床上的确需要使用，一定要做好充分评估并做好急性肾损伤等风险防控。
重视基础疾病的综合治疗
鉴于肝硬化腹水形成机制十分复杂，如肝功能不全、门静脉高压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡、低蛋白血症、淋巴回流障碍等多种因素均参与其中。利尿剂仅是改善患者水钠潴留症状的措施之一，其疗效的发挥与相关并发症的减少，不仅与药物的规范使用密切相关，还有赖于基础疾病及其并发症综合治疗措施的有效落实，如针对病因的治疗、合理规范的营养干预、肝硬化其他并发症的防治、基础肝病肝功能及门静脉高压是否能明显改善。
肝病患者的营养问题需要引起高度重视，并给予科学规范的营养干预，减少患者或医源性因素引起的营养不良。近期中华医学会颁布的终末期肝病临床营养指南对肝硬化腹水的营养干预具有十分重要的指导意义，值得大家认真学习。
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编辑 | 徐嘉惠
