▲南锡战役，勇士查理战死
二、大国博弈，屡遭宰割
奥地利的哈布斯堡家族一直以来都有和欧洲各大家族进行政治联姻的传统，在哈布斯堡家族获得神圣罗马帝国王位以及尼德兰地区后，到了16世纪他又通过联姻，控制了西班牙王国。
后来出生于尼德兰的哈布斯堡王子查理成为了西班牙的国王，包括卢森堡在内的尼德兰地区就成为了西班牙的一部分。
▲1547年哈布斯堡家族的领地
当时西班牙王国为了对外宣传天主教和开辟新航路，走上了对外殖民扩张的道路。而在西班牙对外扩张的同时，尼德兰北方和德意志的北方凭借着靠近北海的便利条件，大力发展海外贸易，工商业迅速发展起来。
尼德兰北方的兴盛刚好赶上了16世纪欧洲掀起的修改天主教教义的宗教改革，其中，马丁路德在德意志北方的改革影响最为深远，也顺势影响到了相邻的尼德兰北方。新教在欧洲北部流行开来，富裕起来的尼德兰北方工商业者选择了教义更简单，更符合自己利益的新教。而尼德兰南方则继续选择信奉天主教。
▲宗教改革的先驱加尔文
尼德兰发达的工商业给西班牙带来了巨额的税收，但西班牙王室信奉传统的天主教，所以西班牙对尼德兰的控制十分严格，对北方的新教徒采取了迫害政策。
1568年，尼德兰爆发反西班牙统治的“八十年战争”。1579年，尼德兰北方七省建立了“乌特勒支同盟”，1588年他们自行宣布成立“尼德兰联省共和国”。而信仰天主教的尼德兰南南方（包括卢森堡等地）继续处在西班牙控制之下。尼德兰的南北方出现了第一次分裂。但西班牙此时没有承认尼德兰北方的独立。
▲尼德兰南北方的分界线（红线）
在宗教改革后，德意志南北方也出现了宗教分离。1618年，德意志南北两派因为宗教冲突爆发了三十年战争。英国、法国和独立出来的尼德兰为了各自的利益积极支持德意志北方的新教诸侯，而神圣罗马帝国皇帝、德意志南方的天主教诸侯和西班牙为另一方，其中卢森堡随同西班牙一方作战。
这场战争以天主教诸侯处于劣势而结束，西班牙被迫与法国签订《比利牛斯和约》。根据条约规定，西班牙需将尼德兰南部的卢森堡部分地区划归法国。
