2018年1月，当两个萌萌的体细胞克隆猴宝宝“中中”和“华华”第一次在公众面前亮相时，科研人员就曾预言，中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的克隆猴模型，其既能满足脑疾病和脑高级认知功能研究的迫切需要，又可广泛应用于新药研发。
仅仅在一年之后，这个预言便成为了现实。
1月22日，在中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台保育室，工作人员在给生物节律紊乱体细胞克隆猴喂食。新华社记者 金立旺 摄
1月23日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心研究团队对外宣布，通过体细胞克隆技术，成功获得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型，意味着克隆基因编辑猴技术由此从理论层面迈向了实践层面，中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代。
该成果于北京时间1月24日在线发表于中国顶级英文期刊《国家科学评论》。
非灵长类动物与人类高度相似，是研究节律紊乱相关疾病的理想动物模型
雄鸡报晓、蜘蛛半夜结网，向日葵在清晨开放……自然界中所有生物大都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，我们称之为生物节律，也就是通常所说的生物钟。
研究表明，生物节律系统在维持机体内在的生理功能，如睡眠、体温、代谢和器官功能等，以及适应环境的变化方面扮演着重要角色。生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤、以及心血管等疾病密切相关。
传统模式的小鼠和果蝇等动物模型因其与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异，极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。因此，亟需建立更为理想的动物模型。
中国科学院神经科学研究所所长、脑科学与智能技术卓越创新中心蒲慕明院士说：“非人灵长类动物在结构和功能活动等很多方面都与人类高度相似，是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段比较理想的动物模型。”
然而，一直以来对非人灵长类动物的基因编辑非常困难，直到新一代基因编辑技术CRISPR/Cas9发明。
2015年底，研究团队尝试利用CRISPR/Cas9技术，敲除了猴胚胎中的生物节律核心基因BMAL1，产生了一批生物节律核心基因BMAL1缺失的猕猴。
“在哺乳动物的大脑中，有一个控制生物节律的‘起搏器’，他就是位于下丘脑的视交叉上核。如果将他损毁，动物的昼夜节律就会完全消失。”研究团队成员、神经科学研究所生物节律与衰老疾病研究组组长张洪钧研究员说，“这个起搏器平常一般是通过一系列节律基因来调控昼夜节律的，BMAL1便是这些核心节律基因中的一个。”
那么，这些被敲除掉BMAL1基因的猕猴是否会表现出节律紊乱的症状呢？
等到半年后小猴们断奶，研究人员开始从多个方面进行观察。结果，他们发现敲除猴不再按照24小时的周期活动，在夜间活动明显增多。此外，这些敲除猴的大多数节律基因表达异常，还有很多与睡眠剥夺，抑郁症以及衰老等相关的基因上调。
张洪钧说：“我们可以明显看出敲除猴表现出怕人。比如，当保育员靠近时，它会双手抱住头部，蜷缩在角落里，不敢活动。这些症状是以前在小鼠身上很难观察到的。”
基于此，研究团队最终确定，成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除食蟹猴模型。
