公元前229年，秦国乘赵国大饥之机从两个方向对赵国发动进攻。王翦率上地兵，羌瘣率羌兵出井陉，杨端和率河内兵，分由南北夹击邯郸。赵王迁派李牧和司马尚率军抵抗。李牧仍采用筑垒固守，避免仓促决战的方针。秦军屡攻不胜，与赵军相持一年无果。公元前228年三月，王翦军乘势猛攻，一举击败赵军，*赵葱，占东阳（太行山以东）。颜聚惧逃。十月，王翦破邯郸，俘虏赵王迁。公子嘉逃亡代郡。
有人说，王翦和李牧的对决其实是不公平的，如果不是赵王错*李牧，王翦绝非李牧的对手，但实际上。只要王翦和李牧耗着不败，拖住李牧，就是第二个长平之战，完全可以熬死李牧，再说进攻赵国又不是 王翦一路大军，南路军早晚能破邯郸。再说相持一年李牧也没有找到击败王翦的办法，而秦军通过北军相持粘住李牧，南军猛攻邯郸，在战略上一点机会也不给对方，而最后王翦选择利用赵王对李牧的猜疑用政治阴谋解决李牧和赵军。这只能说赵王的昏庸无能。王翦这样的敌人，很恐怖。后期灭楚之战，王翦依然是那么无懈可击，用阳谋耗死楚军，王翦的恐怖之处在于，只要他处于优势方，他会不露破绽地慢慢磨死你。
在李信伐楚失败之后，在公元前224年，王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国。楚国征调全国兵力，命项燕率领在平舆与秦军决战。王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针。楚军多次挑战，终不肯出。楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲南大败楚军，*死项燕。秦军乘势攻取了楚国多座城邑。公元前223，王翦率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春，俘楚王负刍，楚亡。王翦继续进军江南，占领越国土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡、公元前227年，王翦率军大举攻燕，在易水之西大败燕军。公元前226年，王翦率军攻破燕都蓟城，燕王喜及太子丹率公室卫军逃辽东。公元前前222年，王翦之子王贲灭残赵和燕，掳燕王喜和代王嘉，次年灭齐，掳齐王建。
王翦功高盖世，却深得秦王信任得以善终，得益于他圆滑老辣的政治智慧。 可以说，白起的死给王翦的印象和教训太深刻了，白起是得罪了权臣范雎，但毫无疑问，真正要他命的是秦王。血淋淋的现实让王翦知道，兔死狗烹、鸟尽弓藏并不是开玩笑，而是真实存在的，最是无情帝王家。历史有时候就是这么冰冷好现实。王翦最害怕的不是外敌，而是权臣，不能得罪他们。而且还应该结下善缘，留个情分。对于秦始皇，王翦的行为更是体现出了他的政治头脑。在灭楚的问题上，李信向秦始皇表态“20万即可灭了楚国”，而王翦认为却得60万，秦始皇把王翦给撸了，派出李信和蒙恬对战楚国。结果是秦国大败。而后就是王翦率60万大军伐楚，但在行军的路上不断地向秦始皇要良田美宅。跟没见过钱一样，究其原因，其实是为了提醒秦始皇自己胸无大志。多要良田美宅，正是为了消除嬴政的顾虑和担忧。要知道这事以前可是没有范例，王翦可是第一个这么做的，后世郭子仪可是学他。可见王翦的头脑有多清醒。灭楚以后，王翦也就在历史的长河中“消失”了，《史记》中说：秦二世之时，王翦及其子贲皆已死。
