抗日胜利后，陈先瑞被任命为中原军区2纵队15旅，但不久后内战全面打响，中原军区主力突围，15旅在陈先瑞的指挥下，冲破层层防线，并来到陕南商洛一带，担任豫鄂陕副司令兼参谋长。
不过中原突围时，各路大军损失都比较严重，陈先瑞率领的2个团抵达陕南时只剩1000余人，而前期突围商洛的第45团，沿途损失更大。
豫鄂陕根据地成立后，国民党派出大兵前来“清剿”，陈先瑞指挥部队和敌人坚决斗争。不过1946年12月份时，敌人大兵压境，斗争形势更为严峻，主力部队被迫转移至豫西卢氏。
次年1月，为了将敌人主力引出根据地，减轻延安压力，陈先瑞和韩东山两人收拢整编各军分区部队，东渡黄河来到山西。
经过一番整编后，陈先瑞两人整编出一支2700余人的军区第二纵队，陈担任司令员，韩东山出任政委。
就此，这支部队和敌人四处游击作战，但伤病员逐步增多，处境艰难。后根据指示，2纵队前往晋城和1纵队汇合，两支部队被合编为第12纵队。
但此时的陈先瑞并没有留在老部队，反而是根据中央指令，调任西北民主联军38军副军长。1947年8月，陈先瑞三进陕南，来到38军军部。
38军隶属于陈谢集团，是一支骁勇善战的*军。陈先瑞到人后，立马配合陈谢集团主力，切断陇海铁路交通线，又率部追击西窜之敌，再掩护主力部队返回，夺取陕县。
不过1948年3月时，陈先瑞再次调出陕南，担任豫西军区副司令，并率部在豫西一带剿匪，经过1个多月的清剿，基本肃清豫西的土匪势力，使得豫西、陕南解放区连成一片。
不久后，陈先瑞又率17师参加宛西战役，歼灭7000余敌军，并成功收复商南县城、占领龙驹寨，在陕南站稳脚跟。
就此陈先瑞四进陕南，在8个月的艰苦奋斗之下，实现了立足陕南的伟大战略任务，其率领的17师和12旅组成陕南军区。
陈赓计划让陈先瑞担任陕南军区政委一职，不过陈先瑞认为自己干不好政工工作，因而希望继续担任老本行，并表示担任副司令也无妨，就这样陈先瑞担任陕南军区副司令。
到任后，陈先瑞率部发起了对豫西北的解放战争，创下三战三捷的战绩，歼灭3000余敌军，再次扩大解放区。
1949年6月，陈先瑞前往西安向西北局汇报工作，贺龙司令以缺少干部为由将他留下开展工作，期间陈先瑞参与了入川作战的具体方案。
同年12月，陈先瑞在贺龙指示下担任汉中军管会主任，此时汉中地区匪患较多，他迅速率部清剿土匪，并制定安民政策，很快就在汉中建立起正常的社会秩序。
从1934年进入商洛，再到1949年12月8日解放汉中，15年来陈先瑞先后“四入陕南”艰苦奋战，完成了中央和组织上指定的任务。
也正因此，尽管*和陈先瑞很少有见面，但仍能从报纸上看到陈先瑞的光辉战绩，因而先后两次点将，让其担任北京军区副政委、政委。
陈先瑞因身体原因，在1981年选择离休，但他仍想为党奉献，随即执笔编写《红25军军史》。
1996年，陈先瑞病逝，享年82岁，依照其遗嘱，部分骨灰被撒在鄂豫陕革命老区，回到他奋斗半生的地方。
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